Аденомиоз и исходы беременности у женщин, проходящих лечение с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (AdAPT-ART)

Исследователи исследования предлагают провести проспективное обсервационное исследование для определения связи между аденомиозом и невынашиванием беременности у женщин, проходящих АРТ, с использованием последовательной системы классификации аденомиоза, диагностированного при ультразвуковом сканировании. Это будет дополнено анализом подгрупп, например: наличие или отсутствие симптомов аденомиоза; циклы переноса замороженных и свежих эмбрионов; различной степени тяжести аденомиоза. Эти анализы подгрупп помогут определить влияние этих факторов на связь между аденомиозом и исходами беременности.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить связь между аденомиозом и исходами беременности у женщин, получающих ВРТ.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ: Сравнить частоту невынашивания беременности у женщин с аденомиозом и без него, получающих ВРТ-терапию. Потеря беременности будет включать биохимическую потерю беременности, выкидыш, беременность неизвестного места (PUL) и внематочную беременность.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

• Сравнить частоту исходов лечения (частоту имплантации, частоту биохимических беременностей, частоту клинической беременности, частоту продолжающейся беременности и частоту живорождения) у женщин с аденомиозом и без него, получающих ВРТ-терапию.
• Изучить, существует ли связь между тяжестью аденомиоза и исходами беременности.

ДИЗАЙН И УСЛОВИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ: Проспективное многоцентровое когортное исследование. ОБСТАНОВКА Исследование будет проводиться во всех основных отделениях CARE по лечению бесплодия, одном из крупнейших поставщиков услуг по лечению бесплодия в Соединенном Королевстве.

НАСЕЛЕНИЕ УЧАСТНИКОВ

• Популяция: когорта исследования будет состоять из женщин, у которых диагностирован аденомиоз на исходном ультразвуковом сканировании перед лечением до лечения АРТ, которые удовлетворяют критериям приемлемости и дали согласие на участие в исследовании.
• Продолжительность найма: набор будет проходить в течение 18 месяцев.
• Размер выборки: общее количество участников, необходимое для определения связи между женщинами с аденомиозом и первичным исходом (потеря беременности), составит 750, по 375 участников в каждой группе. Это обеспечит мощность исследования на 80%. Предполагаемый размер выборки для пропорций двух выборок был рассчитан с использованием Stata 17.0. Основой для этого расчета является недавний метаанализ, который показал, что частота выкидышей составляет 31,33%. среди женщин с аденомиозом. Для выявления увеличения частоты выкидышей на 9,53% по сравнению с исходным риском в 21,8% у женщин, получающих ВРТ, потребуется 337 клинических беременностей (альфа-ошибка: 0,05, бета-ошибка: 0,2, мощность 80%). Предвидя потерю 10% для последующего наблюдения и неубедительный диагноз USS, общее количество участников в каждой требуемой группе составит 375 (374,44). Это было дополнительно проработано в разделе статистики этого протокола исследования.
• Контроль: чтобы обеспечить адекватную сопоставимость когорты, женщины с нормальной маткой на исходном ультразвуковом сканировании на протяжении всего исследования будут использоваться в качестве контроля и будут ретроспективно сопоставлены по следующим переменным: возраст, качество эмбриона, тип цикла ВРТ ( донор или сам и ЭКО или ИКСИ) и количество перенесенных эмбрионов. Критерии приемлемости будут применимы и к контрольной группе.
• Ослепление: женщин будут проверять на наличие аденомиоза во время базового ультразвукового сканирования (USS) перед лечением, и не будет никаких официальных попыток скрыть от операторов USS исходные характеристики женщин. Все сохраненные ультразвуковые изображения аденомиотической и нормальной матки будут рассмотрены вторым клиницистом, которому не будут известны исходные характеристики женщин, чтобы избежать систематической ошибки при идентификации и наборе. Ведение цикла ВРТ будет осуществляться в соответствии со стандартным протоколом без ослепления лечащего врача диагнозом аденомиоза. Будет выполнен предварительно заданный анализ подгрупп для исследуемой популяции с различными типами протоколов стимуляции. Поскольку первичное измерение исхода будет основано на USS, не будет ослепления оценщиков исхода.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ИНСТРУМЕНТ ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ

• Диагностический инструмент: Совокупная чувствительность и специфичность ТВУЗИ для диагностики аденомиоза для всех комбинированных характеристик визуализации составляет 83,8% и 63,9% для 2D и 88,9% и 56,0% для 3D соответственно. Диагноз аденомиоза у участников исследования будет поставлен с помощью трансвагинального УЗИ; 2D и 3D УЗИ с трансвагинальным датчиком 4-9 МГц на Voluson S8.
• Предварительное совещание: Предварительные совещания для обсуждения сонографической картины и диагностических критериев аденомиоза будут организованы с клиницистами и медсестрами-сонографистами, участвующими в исследовании. В участвующие центры будет направлено руководство по эксплуатации, чтобы обеспечить применение единообразного и стандартизированного подхода к диагностике аденомиоза.
• Время постановки диагноза: во время исходного сканирования перед лечением.
• Изображение: изображения будут распечатаны или сохранены в виде 2D- и 3D-изображений. Там, где это возможно, также будут храниться 2D-видеоклипы и 3D-тома.
• Оценка надежности: надежность внутри наблюдателя будет оцениваться с использованием критерия «тест-повторное тестирование».

• Диагностические критерии. Критерии морфологической сонографической оценки матки (MUSA) будут использоваться для описания ультразвуковых признаков аденомиоза. Критерии MUSA описывают ультразвуковые характеристики миометрия и поражений миометрия с использованием стандартизированных терминов, определений и измерений. Критерии MUSA для диагностики аденомиоза по данным УЗИ основаны на единодушном мнении группы клиницистов, имеющих опыт в области гинекологического УЗИ, лечения бесплодия, гистероскопии, общей гинекологии и клинических исследований. Диагноз аденомиоз ставят при наличии каких-либо морфологических признаков аденомиоза. Это связано с данными, демонстрирующими сильную корреляцию между наличием по крайней мере одного сонографического признака аденомиоза и гистопатологическими данными аденомиоза. Все сохраненные изображения будут повторно проверены вторым клиницистом, специализирующимся на гинекологическом УЗИ. Если два практикующих врача не придут к единому мнению по поводу диагноза аденомиоза, арбитраж будет осуществляться третьим старшим врачом. Если консенсус не будет достигнут, дело будет исключено. Следующие критерии MUSA будут использоваться для диагностики аденомиоза.

  • Переднезадняя асимметричная стенка миометрия: соотношение двух стенок выше/ниже 1 или субъективное впечатление. Переднюю и заднюю стенки миометрия измеряют от наружной серозной оболочки матки до наружного контура эндометрия. Это должно включать соединительную зону (JZ), но не эндометрий, и должно быть перпендикулярно эндометрию.
  • Эхогенность миометрия: общий неоднородный миометрий с веерообразным затемнением.
  • Миометриальные или субэндометриальные поражения: миометриальные кисты или гиперэхогенные островки или субэндометриальные эхогенные линии/бугорки или веерообразные тени из-за поражений
  • Зона соединения (JZ): утолщенная, неравномерная, прерывистая или нечетко очерченная.
  • Васкуляризация поражения миометрия: транслезиональная васкуляризация. При аденомиоме и очаговых аденомиотических поражениях диффузная минимальная васкуляризация проявляется диффузным распространением мелких сосудов в пределах миометрия. Транслезиональная васкуляризация: определяется как сосуды, перпендикулярные эндометрию, пересекающие очаг поражения.
  • Контур матки: глобально увеличенная матка. Дно матки кажется увеличенным
• Классификация тяжести: система схематического картирования тяжести аденомиоза будет использоваться для определения тяжести аденомиоза матки. Это было выбрано из-за воспроизводимости, значительной или почти идеальной степени согласия между наблюдателями и клинической корреляции с тяжестью симптомов. Каждой степени присваивается балл от 1 до 4, и сумма баллов используется для расчета распространенности заболевания: легкая (диапазон 1–3), умеренная (4–6) и тяжелая ( >7). Исследователи также классифицируют степень поражения миометрия в процентах: легкая (<25%), умеренная (25-50%), тяжелая (>50%). Сохраненные 2D- и 3D-УЗС-изображения пациентов с диагнозом аденомиоз при УЗИ будут просматриваться двумя клиницистами для определения степени тяжести.

СОГЛАСИЕ Письменное информированное добровольное согласие будет получено исследователем для каждого потенциального участника, отвечающего диагностическим критериям и критериям приемлемости. Ответственность за получение согласия возлагается либо на врача, либо на медсестру, делегированную Главным исследователем. Для облегчения процесса получения согласия каждому участнику будет предоставлен Информационный лист участника (PIS). Адекватное объяснение цели исследования, воздействия и возможных преимуществ исследования будет обсуждаться с каждым участником. Будет обсуждаться добровольный характер участия. Участники будут проинформированы о том, что они могут отказаться от участия или выйти из исследования в любое время без объяснения причин. Это не повлияет на их медицинское обслуживание или законные права. Участникам будет предоставлено время, чтобы прочитать PIS и обсудить свое участие с другими людьми, не входящими в исследовательскую группу сайта. У участников будет возможность задать вопросы перед тем, как подписать последнюю версию Формы информированного согласия (ICF).

После того, как участник подписал и поставил дату на форме согласия, исследователь или делегат также подпишет и поставит дату на МКФ. Подписание согласия будет осуществляться онлайн, где это возможно. Будут трижды МКФ; один экземпляр выдается участнику; второй экземпляр будет внесен в медицинскую карту женщины; а оригинал будет помещен в файл сайта исследователя (ISF). Участник будет иметь возможность задавать вопросы об исследовании на протяжении всего периода исследования. Запись деталей обсуждения информированного согласия будет сделана в медицинских записях участника. Это будет включать название исследования, дату обсуждения, резюме обсуждения, номер версии PIS, предоставленной участнику, и номер версии подписанной МКФ и дату получения согласия.

НАБОР И ЗАЧИСЛЕНИЕ

Все женщины, проходящие ультразвуковое сканирование органов малого таза перед лечением бесплодия, будут проверены на аденомиоз в участвующих центрах врачами и медсестрами, имеющими опыт проведения ультразвукового сканирования. Клиницисты и медсестры будут выполнять базовое сканирование в соответствии со стандартным протоколом, и поэтому невозможно будет установить слепые исходные характеристики женщин. Все сохраненные ультразвуковые изображения аденомиотической и нормальной матки будут рассмотрены вторым клиницистом, которому не будут известны исходные характеристики женщин, чтобы избежать систематической ошибки при идентификации и наборе. Женщинам, отвечающим критериям приемлемости, будет предоставлена ​​PIS с описанием исследования. Они будут включены в исследование после получения информированного согласия. Демографические, клинические и лечебные характеристики, которые будут зарегистрированы и использованы для анализа данных, представлены ниже:

• Демографические данные: возраст (в годах), этническая принадлежность, ИМТ (в кг/м2), продолжительность недостаточной фертильности, овариальный резерв (AMH и AFC), курение/употребление алкоголя
• Клинический анамнез: причина снижения фертильности, сопутствующее мужское снижение фертильности, первичное/вторичное снижение фертильности, наличие/отсутствие симптомов аномального маточного кровотечения, гинекологических болевых симптомов, дизурии, дисхезии, предшествующий акушерский анамнез (живорождение, невынашивание беременности).
• ВРТ: ЭКО, ИКСИ, Предыдущее количество циклов ЭКО/ИКСИ
• Детали цикла ЭКО: тип протокола стимуляции яичников, доза общего гонадотропина и продолжительность стимуляции, количество зрелых фолликулов> 14 мм, количество извлеченных ооцитов, ооциты метафазы 2, качество эмбриона, перенос свежих / замороженных эмбрионов, подготовка эндометрия, количество перенесенных эмбрионов, День переноса эмбрионов, Толщина эндометрия

ВЕДЕНИЕ ЦИКЛА ЭКО/ИКСИ ДЛЯ УЧАСТВУЮЩЕЙ НАСЕЛЕНИЯ Женщинам, набранным для участия в исследовании, будет предложено лечение АРТ в соответствии со стандартизированным клиническим протоколом CARE Fertility. Начальная доза гонадотропинов и тип протокола стимуляции будут зависеть от возраста пациента, индекса массы тела (ИМТ), АМГ и количества базальных антральных фолликулов. Трансвагинальное УЗИ и измерения эстрадиола будут использоваться для мониторинга роста фолликулов, и соответственно будут скорректированы дозы гонадотропина. Триггер в виде агониста ХГЧ/ГнРГ будет дан, как только по крайней мере два фолликула превысят 17 мм в диаметре при ультразвуковом исследовании, и извлечение ооцитов будет проведено через 36 часов после инъекции триггера. Перенос эмбрионов будет осуществляться на 2-й, 3-й или 5-й день в зависимости от количества эмбрионов хорошего качества, а количество переносимых эмбрионов будет 1 или 2 в зависимости от возраста пациента и качества эмбриона.

Поскольку это исследование также включает циклы переноса замороженных эмбрионов, подготовка эндометрия будет проводиться в соответствии с протоколами FET в соответствии с местной практикой (естественные, стимулированные, модифицированные натуральные с триггером ХГЧ или циклы заместительной гормональной терапии [ЗГТ]). Все переносы эмбрионов будут выполняться под трансабдоминальным контролем УЗИ с использованием мягкого катетера Уоллеса. Затем следует поддержка лютеиновой фазы прогестероном (вагинальные капсулы в дозе 400 мг два раза в день или комбинированный вагинальный и подкожный прогестерон в дозе 25 мг один раз в день) до 8-12 полных недель беременности.

РЕЗУЛЬТАТ За всеми женщинами будут наблюдаться первичные и вторичные исходы. Электронная база данных пациентов CARE Fertility будет использоваться для записи данных о результатах и ​​их сопоставления для последующего анализа.

ОБРАБОТКА ДАННЫХ И ВЕДЕНИЕ ЗАПИСЕЙ Данные будут храниться в электронной системе учета пациентов CARE Fertility в соответствии с Законом о защите данных 2018 года. Данные пациентов будут обезличены для целей статистического анализа.

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА Принципы надлежащей клинической практики будут соблюдаться на протяжении всего периода исследования.

СООБЩЕНИЕ О НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЯВЛЕНИЯХ Учитывая наблюдательный характер исследования и отсутствие каких-либо дополнительных шагов в дизайне исследования, кроме исходного УЗИ, соображения безопасности не учитывались.

СТАТИСТИКА

• ОБЪЕМ ВЫБОРКИ Общее количество участников, необходимое для определения связи между аденомиозом и первичным исходом (выкидышем), составит 750 человек, по 375 участников в каждой группе. Это обеспечит мощность нашего исследования на 80%. Предполагаемый размер выборки для пропорций двух выборок с использованием двустороннего теста рассчитывается с использованием Stata 17.0. Следующее объяснение описывает основу для расчета: недавний метаанализ показал, что частота выкидышей среди женщин с аденомиозом составила 31,33%. Исходный риск выкидыша у женщин, получающих ВРТ, составляет 21,8%. Для выявления разницы в частоте выкидышей в 9,53% потребуется 337 клинических беременностей на руку (альфа-ошибка: 0,05, бета-ошибка: 0,2, мощность 80%). Предвидя потерю 10% для последующего наблюдения и неубедительный диагноз USS, общее количество участников в каждой требуемой группе составит 375 (374,44).
• АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РЕЗУЛЬТАТОВ Сравнение демографических, клинических и характеристик цикла АРТ между группой с аденомиозом и контрольной группой будет завершено с использованием описательной статистики. Категориальные переменные будут представлены как частоты и проценты, а непрерывные переменные - как среднее значение и стандартное отклонение для нормально распределенных данных. Тест Шапиро Уилка будет использоваться для определения распределения данных. Однофакторный анализ будет выполняться с использованием t-критерия Стьюдента или критерия Уилкоксона для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных, где это уместно.

Когорта будет состоять из женщин с диагнозом аденомиоза с помощью УЗИ, а контрольная группа будет состоять из женщин с нормальной маткой по данным УЗИ. Когорта и контрольная группа будут сопоставлены по следующим переменным: возраст, качество эмбриона, тип цикла ВРТ (донорский или самостоятельный и ЭКО или ИКСИ) и количество перенесенных эмбрионов. Исходы беременности будут представлены как дихотомические переменные. Обобщенные линейные модели будут использоваться для определения силы связи между аденомиозом и исходами беременности и будут представлены в виде точечных оценок (например, отношения рисков, отношения шансов, различия рисков) с 95% доверительным интервалом. Обобщенные линейные модели с биномиальным распределением с соответствующими функциями связи будут использоваться для расчета скорректированного относительного риска и средних различий с учетом следующих переменных: ИМТ, овариальный резерв, предыдущие циклы ЭКО, протокол стимуляции, подготовка эндометрия и толщина эндометрия до перевод. Статистическая достоверность будет определяться с использованием значения p. Статистический анализ будет проводиться с использованием Stata 17.0.

• АНАЛИЗ ПОДГРУПП

Анализ подгруппы для первичного исхода также будет проводиться для женщин с:

• аденомиоз различной степени тяжести
• наличие/отсутствие симптомов аденомиоза
• перенос замороженных и свежих эмбрионов
• короткий, длинный или сверхдлинный протокол стимуляции яичников
• привычные выкидыши: потеря двух или более беременностей до 24 недель гестации, как это определено в руководстве ESHRE по привычному невынашиванию беременности, 2018 г.

• другие ассоциации, которые могут стать очевидными при ретроспективном анализе. Характеристики подгрупп будут подробно описаны, а статистический анализ, который был намечен для основного результата, будет использован для анализа подгрупп.

  • ОТСУТСТВУЮЩИЕ ДАННЫЕ И АНАЛИЗ ДЛЯ ОБРАБОТКИ ОТСУТСТВУЮЩИХ ДАННЫХ

Исследователи стремятся наилучшим образом собрать исходные характеристики и параметры последующего наблюдения для всех участников и контрольных популяций. Во-первых, для предотвращения отсутствия данных недостающие данные будут отмечены на этапе ввода данных, и исследователи сделают все возможное, чтобы собрать эту информацию из базы данных и наблюдать за пациентами. Для обработки отсутствующих данных будут использоваться следующие методы анализа:

• Полный анализ случая: в этом анализе участники с отсутствующими данными будут исключены из первичного анализа. Это уменьшит размер выборки; однако наблюдаемые данные не будут предвзятыми. Объем недостающих данных будет указан в ограничениях исследования. Полный анализ случаев будет использоваться в качестве первичного анализа в следующих ситуациях: доля недостающих данных составляет <5% или >40%; уверенность в том, что отсутствующие данные являются полностью случайными (MCAR) (в MCAR механизм, вызывающий отсутствующие данные, может не зависеть ни от наблюдаемых данных, ни от отсутствующих данных); отсутствуют только данные зависимой переменной и вспомогательные переменные не идентифицированы
• Множественное вменение: это будет использоваться в качестве основного метода для обработки отсутствующих данных, если исключены вышеуказанные ситуации.

КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ И ЗАЩИТА ДАННЫХ Для идентификации участников исследования будет использоваться уникальный идентификационный номер исследования. Все личные данные, используемые в исследовании, будут обрабатываться в соответствии с Законом о защите данных 2018 года и будут считаться строго конфиденциальными.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ Конфликтов интересов, связанных с данным исследованием, нет.

ПОПРАВКИ Любые поправки к протоколу исследования или документации будут инициированы Главным исследователем. Все существенные поправки будут представлены на утверждение IRB, после чего изменения будут внесены во все сайты, участвующие в исследовании. Поправки будут задокументированы в разделе «Поправка к протоколу» протокола исследования.

КОНЕЦ ПРОЕКТА ОПРЕДЕЛЕНИЕ Набор пациентов будет происходить в течение 18 месяцев. В целях наблюдения за пациентами в отношении результатов рождаемости анализ данных, написание рукописи и публикация будут проводиться в течение последующих 12 месяцев.

Сентябрь 2022 г.: Поправки к протоколу: некоторые методологические аспекты исследования AdAPT-ART для обеспечения своевременного проведения исследования с полной выборкой. Эти поправки были одобрены комитетом по этике и заключаются в следующем:

1. Отзыв согласия пациента на исследование и использование формы компакт-диска HFEA для подтверждения их согласия на участие в исследовании Обоснование: A. Данные о женщинах, перенесших ЭКО/ИКСИ, давших согласие на участие в исследовании по форме компакт-диска HFEA, будут рассмотрены в B. Базовое ультразвуковое сканирование, которое является диагностическим инструментом для аденомиоза, является частью рутинного лечения, и в исследовании нет дополнительных шагов или вмешательств.
2. Критерии приемлемости: добавлена ​​поправка в раздел приемлемости.
3. Размер выборки: Поправка добавлена ​​в раздел групп Обоснование: На предварительных этапах мы не осознавали неравномерность баланса между пациентками с нормальной маткой и пациентками с аденомиозом, проходящим циклы ВРТ. Наш последний неопубликованный систематический обзор распространенности аденомиоза в подгруппе женщин, получающих ВРТ, пришел к выводу, что распространенность составляет 11%, что соответствует 11 женщинам с аденомиозом на 100 женщин с нормальной маткой, получающих ВРТ.