高リスク、臨床病期 II の皮膚黒色腫における術前補助薬 Relatlimab および Nivolumab の第 2 相臨床試験 (Neo ReNi II)

ステージ II 黒色腫の発生率は、疾患の後期段階よりも有意に高くなりますが、ステージ II の患者は、その後転移性疾患を発症して死亡する全患者の約 50% を占めています。 ステージ II 黒色腫はブレスロー層厚が 1.0 mm を超えており、結節転移、衛星転移、または遠隔転移の臨床的証拠はありません。 病理学的病期分類には、リンパマッピングおよびセンチネルリンパ節生検 (SNB) 後の所属リンパ節流域の評価が必要です。これは、すべての >T1 メラノーマの N 分類に必要です。 ステージ III の疾患と比較して、ステージ IIB および IIC は、ステージ IIIA 黒色腫よりも予後が悪いです。 ステージ IIC は、ステージ IIIB と同様に予後不良ですらあります。

世界的な管理ガイドラインは、メラノーマの診断を確定し、病理学的に腫瘍を病期分類するための初期診断生検の重要性を強調しています。 最初の切除生検の組織学的評価によって診断とブレスロー厚およびその他の特徴が確立された後、原発性皮膚黒色腫の最終的な管理は、周囲の皮膚と皮下組織の安全域を考慮した外科的切除で構成されます。 センチネルリンパ節生検 (SNB) は、厚さが 1 mm 以上 (潰瘍またはその他のリスクの高い特徴の場合は 0.8 mm 以上) の黒色腫に対して考慮されるべきであり、この場合、原発性黒色腫部位のより広範な切除の直前にリンパシンチグラフィーを実施する必要があります。

同等のリスクにもかかわらず、ステージ IIB/C 黒色腫の現在の標準治療は経過観察のみですが、このステージでの補助薬物療法を調査している最近の研究の結果を考慮すると、これは変わると予想されます。 重要なことに、ステージ IIIB/C/D 疾患では全身補助療法が標準です。 ステージ II 疾患の患者は、メラノーマ特有の死亡率の最大の原因となっていますが、現在の治療ガイドラインでは、これらの患者は補助療法で治療される可能性が低く、ネオアジュバント療法では代表者がいません。

ステージ IIA の疾患（腫瘍の厚さが 2 ～ 4 mm で潰瘍なし [T3a]、または厚さが 1 ～ 2 mm で潰瘍あり [T2b]）の再発リスクが低い患者は、手術のみで治癒する可能性が高い. ただし、IIA 期のメラノーマ特異的 5 年生存率 (MSS) は 94% であり、IIIB 期の 93% に匹敵します。ステージ IIIA の患者は、ステージ IIC の患者よりも予後が良好です。 より高いリスクのステージ IIB/C 疾患と診断された患者は、潰瘍を伴う 2.0 mm を超えるより厚い黒色腫、および潰瘍を伴うまたは伴わないそれぞれ 4.0 mm を超える黒色腫を有します。 これらの患者は、原発腫瘍が完全に切除された後に疾患の再発を予防するための効果的な全身補助療法に関する明確な証拠がないため、満たされていない臨床管理の必要性を持っています。これは、これらの患者の現在の標準治療です。 ステージ IIB と診断された患者の約 15% から 20%、およびステージ IIC メラノーマと診断された患者の 30% は、24 か月でメラノーマの再発を経験します。 外科的切除から 5 年以内に、ステージ IIB 疾患の患者の約 25%、ステージ IIC 疾患の患者の 40% で疾患が再発します。 ステージ IIB および IIC のメラノーマ患者では、それぞれ 19% および 11% で局所再発が発生します。 45 および 58% が局所再発を経験し、44 および 39% が遠隔再発を経験します。

限局性疾患および潰瘍を伴う 2.0 mm 未満の原発腫瘍 (T2b)、または潰瘍を伴わない原発腫瘍が 2.0 mm を超えて 4.0 mm (T3a) の患者は、ステージ IIA 黒色腫を有すると分類されます。 これらの患者のサブセットは再発のリスクが高く、補助療法の恩恵を受ける可能性があります。 Melanoma Institute Australia は、この追加の高リスク集団 (すなわち、5 年後の再発率が 20% 以上であると予測される集団、melanomarisk.org.au) を選択するために使用されるリスク予測ツールを開発しました。 高リスク群は、次の変数を使用して識別されます: 有糸分裂率、(カウント) 潰瘍の存在 (はい/いいえ)、Breslow の厚さ (mm)、リンパ管浸潤 (存在する vs. 存在しない)、SNB 状態 (陰性 vs 不明) 、腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) の存在、年齢 (年)、および性別 (男性対女性)。

免疫療法を、その有効性が十分に確立されているより高度な設定からステージ II 疾患の設定に移行するという概念は、補助設定におけるこれらの薬剤の文書化された安全性と有効性データによって十分に支持されています。 ステージ II 疾患の早期に全身治療を導入することは、長期転帰を改善するための鍵となりますが、潜在的な免疫関連毒性を考慮して、リスクが最も高い患者を特定し、リスク/ベネフィット比を管理するには、リスク層別化が必要です。

メラノーマ (および他のいくつかの固形腫瘍) におけるネオアジュバント療法 (NAT) は、さまざまなデザインを利用したさまざまな治療的介入を研究する多数の完了済みおよび進行中の試験を伴う活発な研究分野です。 ネオアジュバント免疫療法および標的療法により、ステージ III 黒色腫の病理学的応答者の無再発生存率が高くなります (2 年 RFS > 95%)。 その後の管理は、治療に対するネオアジュバントの反応に基づいて個別化することができ、病理学的反応を示さない人からの抵抗メカニズムの分析のために大量の組織を安全に提供できます。 ネオアジュバント プラットフォームは、第 III 相試験に進むための決定を通知する、新しい薬物の組み合わせの迅速なテストも可能にします。

ステージ III の黒色腫での同様の転帰、Keynote-716 の調査結果、およびステージ III の疾患におけるネオアジュバント免疫療法試験の肯定的な結果を考慮すると、ステージ IIB/C のメラノーマに対するネオアジュバント療法の導入は、2 回の治療で転帰を改善する機会となります 4。数週間離れています。 免疫療法に対する病理学的反応は、リスク層別化と、どの患者が補助療法の恩恵を受けるかの特定に役立つ可能性があります。 治療に対する病理学的反応は、切除された標本に残っている生存可能な腫瘍組織の量によって測定されます。 International Neoadjuvant Melanoma Consortiumの基準に従って、完全な病理学的反応（pCR）は、生存可能な腫瘍細胞が完全に存在しないことによって示されます。近い pCR は 50% の腫瘍細胞です。

異なるチェックポイント阻害剤である relatlimab と nivolumab による二重チェックポイント阻害により、マウスの同系腫瘍モデルでいずれかの抗体単独の効果よりも大きな T 細胞エフェクター機能が強化されます。 抗 PD-1 と相乗作用する抗 LAG-3 の能力は、LAG-3 と PD-1 の併用遮断の有用性をサポートします。 抗 PD-1 は、すでに複数のヒト悪性腫瘍で強力な抗腫瘍活性を示しており、抗 PD-1 と併用投与すると、LAG-3 は抗腫瘍反応を増強し、スペクトルを広げる可能性があると考えられています。抗 PD-1 治療に反応し、許容可能な安全性プロファイルを持つ腫瘍の数。

高リスクのステージ IIA およびステージ IIB/C の切除メラノーマは、特に全身再発の場合、再発後の生存率に劇的な影響を与える、局所領域、リンパ節、または全身再発の可能性があるため、満たされていないニーズが高い集団です。 ステージ IIB/IIC の患者は、厚いまたは潰瘍化した原発性黒色腫を有し、10 年全生存率 (OS) はそれぞれ 82% および 75% で、ステージ IIIA および IIIB の黒色腫 (88% および 77%) で見られるものと同様です。それぞれ）。 オーストラリアでは、AJCC (第 8 版) ステージ IIB/C 黒色腫と診断された患者に対して現在推奨されている標準治療は経過観察です。

ステージ III および進行性黒色腫の患者におけるニボルマブおよびレラトリマブによって実証された強力な臨床活性、管理可能な安全性プロファイル、および一部のステージ IIA およびステージの完全な外科的切除後の再発リスクが高い患者に対する標準治療の欠如IIB/IIC メラノーマは、この患者集団におけるこの併用療法のさらなる開発をサポートしています。

RELATIVITY 047 でニボルマブにレラトリマブを追加したことで PFS に見られた改善と、ステージ III 黒色腫のネオアジュバント治療における主要な病理学的反応に基づいて、この研究では、この新しい併用免疫療法の 2 回の投与 (1 日目と 294 日目) に対する病理学的反応を調査します。 ) AJCC ステージ IIB および IIC 黒色腫の患者 (すなわち 原発性黒色腫の生検および臨床的に陰性の [CT および超音波スキャンで評価] 所属リンパ節流域に基づくステージ II)。 Melanoma Institute Australia のリスク予測ツールを使用して、補助療法が必要な AJCC ステージ IIA の黒色腫患者 (すなわち、5 年後の再発率が 20% 以上であると予測される患者 (melanomarisk.org.au)) から、追加の高リスク集団を選択します。 .

ネオアジュバント治療に続いて、センチネルリンパ節生検と6週間での原発病変の完全な外科的切除が行われます。 pCRまたはpCRに近い患者は、サーベイランスのみを受けます。 残りの患者は、レラトリマブ 160 mg とニボルマブ 480 mg によるアジュバント治療を 4 週間ごとに 11 サイクル (全体で合計 13 サイクル) 受けます。 トランスレーショナル研究は、ベースラインおよび6週目に収集された組織、血液、および便のサンプルで実行され、潜在的な予測因子または薬物への反応を特定し、再発の潜在的なバイオマーカーを特定します。 腫瘍およびリキッドバイオプシーサンプルを使用した全身療法に対する耐性のメカニズムに関するデータは、耐性を防ぎ、アジュバントと転移の両方の設定で転帰を改善するための革新的な治療戦略につながる可能性があります。 患者は、再発と生存について10年間追跡されます。