Badanie kliniczne fazy 2 dotyczące neoadiuwantowego leczenia relatlimabem i niwolumabem w czerniaku skóry wysokiego ryzyka w II stopniu zaawansowania klinicznego (Neo ReNi II)

Częstość występowania czerniaka w stadium II jest znacznie wyższa niż w późniejszych stadiach choroby, ale pacjenci w stadium II stanowią około 50% wszystkich tych, u których później rozwija się choroba przerzutowa i umierają. Czerniaki stopnia II mają grubość Breslowa większą niż 1,0 mm, bez klinicznych objawów przerzutów do węzłów chłonnych, satelitarnych lub odległych. Stopień zaawansowania patologicznego wymaga oceny regionalnego basenu węzłów chłonnych po mapowaniu limfatycznym i biopsji węzła wartowniczego (SNB), która jest wymagana do kategoryzacji N wszystkich czerniaków >T1. W porównaniu z chorobą w stadium III, stadium IIB i IIC mają gorsze rokowanie niż czerniaki w stadium IIIA. Etap IIC ma nawet takie same złe rokowania jak etap IIIB.

Globalne wytyczne dotyczące postępowania podkreślają znaczenie wstępnej biopsji diagnostycznej w celu potwierdzenia rozpoznania czerniaka i patologicznego zaawansowania nowotworu. Po rozpoznaniu i ustaleniu grubości Breslowa oraz innych cech na podstawie oceny histologicznej wstępnej biopsji wycinającej, ostateczne postępowanie w przypadku pierwotnego czerniaka skóry polega na wycięciu chirurgicznym z marginesem bezpieczeństwa otaczającej skóry i tkanki podskórnej. Biopsję węzła wartowniczego (SNB) należy rozważyć w przypadku czerniaków o grubości ≥ 1 mm (≥ 0,8 mm w przypadku owrzodzenia lub innych cech wysokiego ryzyka), w takim przypadku limfoscyntygrafię należy wykonać tuż przed szerszym wycięciem ogniska pierwotnego czerniaka.

Pomimo równoważnego ryzyka, obecnie standardem postępowania w przypadku czerniaka w stopniu zaawansowania IIB/C jest wyłącznie obserwacja, chociaż oczekuje się, że to się zmieni, biorąc pod uwagę wyniki ostatnich badań oceniających leczenie uzupełniające w tym stadium. Co ważne, ogólnoustrojowa terapia adiuwantowa jest standardem w chorobie w stadium IIIB/C/D. Chociaż pacjenci z chorobą w stadium II stanowią największą populację śmiertelności specyficznej dla czerniaka, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, pacjenci ci stanowią populację, której prawdopodobieństwo leczenia adjuwantowego jest mniejsze i nie mają reprezentacji w warunkach neoadjuwantowych.

Pacjenci z niskim ryzykiem nawrotu w stadium IIA (guz o grubości >2-4 mm bez owrzodzenia [T3a] lub >1 do 2 mm grubości z owrzodzeniem [T2b]) mają duże prawdopodobieństwo wyleczenia przez samą operację . Jednak 5-letnie przeżycie specyficzne dla czerniaka (MSS) w stadium IIA wynosi 94%, co jest porównywalne z 93% w stadium IIIB; pacjenci z chorobą w stadium IIIA mają lepsze rokowanie niż pacjenci z chorobą w stadium IIC. Pacjenci ze zdiagnozowanym stadium IIB/C podwyższonego ryzyka mają odpowiednio grubsze czerniaki > 2,0 mm z owrzodzeniem i > 4,0 mm z owrzodzeniem lub bez. Pacjenci ci mają niezaspokojone potrzeby w zakresie leczenia klinicznego, ponieważ nie ma jednoznacznych dowodów na skuteczną ogólnoustrojową terapię adjuwantową w celu zapobiegania nawrotom choroby po całkowitym wycięciu guza pierwotnego, co jest obecnym standardem opieki nad tymi pacjentami. Około 15% do 20% pacjentów ze zdiagnozowanym stadium IIB i 30% pacjentów ze zdiagnozowanym czerniakiem w stadium IIC będzie miało nawrót czerniaka po 24 miesiącach. W ciągu 5 lat od resekcji chirurgicznej u około 25% pacjentów w stadium IIB i 40% pacjentów w stadium IIC wystąpi nawrót choroby. Wśród chorych z czerniakiem w stopniu zaawansowania IIB i IIC wznowa miejscowa występuje odpowiednio u 19 i 11%; 45 i 58% doświadcza wznowy regionalnej, a 44 i 39% ma wznowę odległą.

Pacjenci zgłaszający się z chorobą zlokalizowaną i guzem pierwotnym o średnicy mniejszej niż 2,0 mm z owrzodzeniem (T2b) lub guzem pierwotnym >2,0 do 4,0 mm bez owrzodzenia (T3a) są klasyfikowani jako chorzy na czerniaka w stadium IIA. Podgrupa tych pacjentów ma wysokie ryzyko nawrotu i może odnieść korzyść z leczenia uzupełniającego. Australijski Instytut Melanoma opracował narzędzie do przewidywania ryzyka, które zostanie użyte do wybrania tej dodatkowej populacji wysokiego ryzyka (tj. tych, u których przewiduje się ≥ 20% nawrotów po 5 latach, melanomarisk.org.au). Grupę wysokiego ryzyka identyfikuje się za pomocą następujących zmiennych: częstość mitotyczna, (liczba) obecność owrzodzenia (tak/nie), grubość Breslowa (mm), inwazja naczyń limfatycznych (obecna vs. nieobecna), status SNB (ujemny vs nie znany) , obecność limfocytów naciekających guz (TIL), wiek (lata) i płeć (mężczyzna vs. kobieta).

Koncepcja przeniesienia immunoterapii z bardziej zaawansowanych warunków, w których ich skuteczność została dobrze ustalona, ​​do warunków choroby w stadium II jest dobrze poparta udokumentowanymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności tych środków w warunkach adjuwantowych. Wprowadzenie leczenia ogólnoustrojowego na wczesnym etapie choroby w stadium II jest kluczem do poprawy długoterminowych wyników, ale konieczna jest stratyfikacja ryzyka, aby zidentyfikować osoby najbardziej zagrożone i zarządzać stosunkiem ryzyka do korzyści, biorąc pod uwagę potencjalną toksyczność związaną z układem odpornościowym.

Terapia neoadiuwantowa (NAT) w czerniaku (i kilku innych guzach litych) jest obszarem aktywnych badań z licznymi zakończonymi i trwającymi badaniami badającymi różne interwencje terapeutyczne z wykorzystaniem różnych projektów. Immunoterapia neoadiuwantowa i terapie celowane zapewniają wysoki odsetek przeżyć bez nawrotów (2-letni RFS >95%) u pacjentów z patologiczną odpowiedzią na leczenie w III stopniu zaawansowania czerniaka. Dalsze postępowanie może być spersonalizowane w oparciu o odpowiedź neoadjuwantową na terapię i bezpiecznie zapewnia duże ilości tkanek do analizy mechanizmów oporności od osób, u których nie występuje odpowiedź patologiczna. Platforma neoadiuwantowa pozwala również na szybkie testowanie nowych kombinacji leków, co jest podstawą decyzji o przystąpieniu do badań III fazy.

Biorąc pod uwagę podobne wyniki leczenia czerniaka w stadium III, wyniki badania Keynote-716 oraz pozytywne wyniki badań nad immunoterapią neoadjuwantową w chorobie w stadium III, wprowadzenie terapii neoadiuwantowej w przypadku czerniaka w stadium IIB/C jest szansą na poprawę wyników przy zastosowaniu 2 dawek leczenia 4 odstępie tygodni. Patologiczna odpowiedź na immunoterapię może pomóc w stratyfikacji ryzyka i identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia uzupełniającego. Patologiczną odpowiedź na leczenie mierzy się ilością resztkowej, żywotnej tkanki nowotworowej w wyciętej próbce. Zgodnie z kryteriami International Neoadjuvant Melanoma Consortium, całkowita odpowiedź patologiczna (pCR) jest wykazywana przez całkowity brak resztkowych żywych komórek nowotworowych; bliski pCR to 50% komórek nowotworowych.

Podwójne hamowanie punktu kontrolnego za pomocą różnych inhibitorów punktu kontrolnego, relatlimabu i niwolumabu, skutkuje wzmocnioną funkcją efektorową komórek T, która jest większa niż wpływ każdego z przeciwciał osobno w mysich syngenicznych modelach nowotworów. Zdolność anty-LAG-3 do synergii z anty-PD-1 potwierdza użyteczność połączonej blokady LAG-3 i PD-1. Anty-PD-1 wykazało już silne działanie przeciwnowotworowe w wielu ludzkich nowotworach złośliwych i przewiduje się, że LAG-3, gdy jest podawany razem z anty-PD-1, wzmocni reakcje przeciwnowotworowe i potencjalnie poszerzy spektrum guzów reagujących na leczenie anty-PD-1 z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa.

Po resekcji czerniak w stadium IIA i stadium IIB/C wysokiego ryzyka stanowi populację o niezaspokojonych potrzebach ze względu na możliwość nawrotu lokoregionalnego, węzłowego lub układowego, co dramatycznie wpływa na przeżycie po nawrocie, zwłaszcza w przypadku nawrotów ogólnoustrojowych. Pacjenci w stadium IIB/IIC mają grubego lub owrzodzonego pierwotnego czerniaka, z 10-letnim całkowitym przeżyciem (OS) wynoszącym odpowiednio 82% i 75%, podobnie jak w przypadku czerniaka w stadium IIIA i IIIB (88% i 77% odpowiednio). W Australii obecnie zalecanym standardem opieki nad pacjentami z rozpoznaniem czerniaka AJCC (wydanie 8) w stadium IIB/C jest obserwacja.

Silna aktywność kliniczna niwolumabu i relatlimabu u pacjentów z czerniakiem w stadium III i zaawansowanym, możliwy do opanowania profil bezpieczeństwa oraz brak standardu opieki nad pacjentami z grupy wysokiego ryzyka nawrotu po całkowitej chirurgicznej resekcji wybranego stopnia zaawansowania IIA i stopnia zaawansowania Czerniak IIB/IIC wspiera dalszy rozwój tej kombinacji leków w tej populacji pacjentów.

W oparciu o poprawę PFS zaobserwowaną po dodaniu relatlimabu do niwolumabu w badaniu WZGLĘDNOŚĆ 047 i głównych odpowiedzi patologicznych w leczeniu neoadiuwantowym czerniaka w stadium III, w tym badaniu zbadana zostanie odpowiedź patologiczna na 2 dawki tej nowej immunoterapii skojarzonej (w dniach 1 i 294). ) u pacjentów z czerniakiem w stadium IIB i IIC według AJCC (tj. stopień II na podstawie biopsji czerniaka pierwotnego i klinicznie ujemnego [ocena tomografii komputerowej i USG] regionalnych basenów węzłów chłonnych). Narzędzie prognozowania ryzyka Melanoma Institute Australia zostanie wykorzystane do wybrania dodatkowej populacji wysokiego ryzyka spośród osób z czerniakiem w stadium IIA według AJCC, które wymagają leczenia uzupełniającego (tj. tych, u których przewiduje się ≥ 20% nawrotów po 5 latach (melanomarisk.org.au) .

Po leczeniu neoadjuwantowym zostanie wykonana biopsja węzła wartowniczego i całkowite chirurgiczne wycięcie zmiany pierwotnej po 6 tygodniach. Pacjenci z pCR lub prawie pCR będą podlegać wyłącznie obserwacji. Pozostali pacjenci otrzymają leczenie uzupełniające relatlimabem w dawce 160 mg i niwolumabem w dawce 480 mg co 4 tygodnie przez 11 cykli (łącznie 13 cykli). Badania translacyjne zostaną przeprowadzone na próbkach tkanek, krwi i kału pobranych na początku badania iw 6. tygodniu w celu zidentyfikowania potencjalnych czynników prognostycznych lub odpowiedzi na lek oraz identyfikacji potencjalnych biomarkerów nawrotu. Dane dotyczące mechanizmów oporności na terapie ogólnoustrojowe z wykorzystaniem próbek guza i płynnej biopsji mogą prowadzić do innowacyjnych strategii leczenia zapobiegających oporności i poprawiających wyniki zarówno w warunkach adjuwantowych, jak i przerzutowych. Pacjenci będą obserwowani pod kątem nawrotu i przeżycia przez 10 lat.