En klinisk fas 2-prövning av neoadjuvant Relatlimab och Nivolumab vid högrisk, kliniskt stadium II kutant melanom (Neo ReNi II)

Incidensen av melanom i stadium II är betydligt högre än för senare stadier av sjukdomen, men patienter i stadium II står för cirka 50 % av alla som därefter utvecklar metastaserande sjukdom och dör. Steg II melanom har en Breslow-tjocklek som är större än 1,0 mm, utan några kliniska bevis på nodal-, satellit- eller fjärrmetastaser. Patologisk stadieindelning kräver utvärdering av den regionala nodbassängen efter lymfatisk kartläggning och sentinel node biopsi (SNB), vilket krävs för N-kategorisering av alla >T1 melanom. Jämfört med stadium III sjukdom har stadium IIB och IIC en sämre prognos än stadium IIIA melanom. Steg IIC delar till och med samma dåliga prognos som stadium IIIB.

Globala ledningsriktlinjer framhäver vikten av en initial diagnostisk biopsi för att bekräfta diagnosen melanom och för att patologiskt stadiera tumören. Efter att diagnosen och Breslow-tjockleken och andra egenskaper har fastställts genom histologisk bedömning av den initiala excisionsbiopsien, består den definitiva behandlingen av primärt kutant melanom av kirurgisk excision med en säkerhetsmarginal av omgivande hud och subkutan vävnad. Sentinellymfkörtelbiopsi (SNB) bör övervägas för melanom ≥ 1 mm tjocklek (≥ 0,8 mm vid ulceration eller andra högriskegenskaper) i vilket fall lymfoscintigrafi måste utföras precis innan en bredare excision av det primära melanomstället.

Trots motsvarande risk är den nuvarande standarden för vård för melanom stadium IIB/C endast observation även om detta förväntas förändras med tanke på resultaten från nyare studier som undersöker adjuvant läkemedelsbehandling i detta stadium. Viktigt är att systemisk adjuvant terapi är standard för sjukdom i stadium IIIB/C/D. Även om patienter med sjukdom i stadium II bidrar med den största populationen till melanomspecifik mortalitet, representerar dessa patienter enligt de nuvarande behandlingsriktlinjerna en population som är mindre sannolikt att behandlas i adjuvant miljö och har ingen representation i den neoadjuvanta miljön.

Patienter med låg risk för återfall med sjukdom i stadium IIA (tumör >2-4 mm i tjocklek utan ulceration [T3a], eller >1 till 2 mm i tjocklek med ulceration [T2b]), har stor sannolikhet att bli botade genom enbart kirurgi . Den 5-åriga melanomspecifika överlevnaden (MSS) i stadium IIA är dock 94 %, vilket är jämförbart med 93 % i stadium IIIB; patienter med stadium IIIA sjukdom har en bättre prognos än de med stadium IIC sjukdom. Patienter som diagnostiserats med sjukdom i högre riskstadium IIB/C har tjockare melanom > 2,0 mm med ulceration respektive > 4,0 mm med eller utan ulceration. Dessa patienter har ett otillfredsställt kliniskt behandlingsbehov eftersom det inte finns några tydliga bevis för effektiv systemisk adjuvant terapi för att förhindra återfall av sjukdomen när den primära tumören har avlägsnats helt, vilket är den nuvarande standarden för vård för dessa patienter. Cirka 15 % till 20 % av patienterna som diagnostiserats med steg IIB och 30 % av patienterna som diagnostiserats med melanom i stadium IIC kommer att få ett återfall av sitt melanom efter 24 månader. Inom 5 år efter kirurgisk resektion kommer cirka 25 % av patienterna med sjukdomen i stadium IIB och 40 % av patienterna med sjukdomen i stadium IIC att få sjukdomsåterfall. Bland patienter med stadium IIB och IIC melanom förekommer lokalt återfall hos 19 respektive 11 %; 45 och 58 % upplever regionalt recidiv och 44 och 39 % har avlägsna recidiv.

Patienter som uppvisar lokaliserad sjukdom och primärtumörer på mindre än 2,0 mm med ulceration (T2b), eller primärtumör på >2,0 till 4,0 mm utan ulceration (T3a) kategoriseras som med stadium IIA melanom. En delmängd av dessa patienter har hög risk för återfall och kan dra nytta av adjuvant behandling. Melanoma Institute Australia har utvecklat ett verktyg för att förutsäga risker som kommer att användas för att välja denna extra högriskpopulation (dvs. de som förutspås ha ≥ 20 % återfall vid 5 år, melanomarisk.org.au). Högriskgruppen identifieras med hjälp av följande variabler: mitotisk frekvens, (antal) närvaro av sårbildning (ja/nej), Breslow-tjocklek (mm), lymfovaskulär invasion (närvarande vs frånvarande), SNB-status (negativ vs okänd) närvaro av tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL), ålder (år) och kön (man vs hona).

Konceptet med att flytta immunterapier från en mer avancerad miljö där deras effektivitet är väl etablerad, till en situation med stadium II-sjukdom stöds väl av de dokumenterade säkerhets- och effektdata för dessa medel i adjuvansmiljön. Att införa systemisk behandling tidigare i sjukdomsstadium II är nyckeln till att förbättra långsiktiga resultat, men riskstratifiering behövs för att identifiera de som löper störst risk och hantera risk/nytta-förhållandet med tanke på de potentiella immunrelaterade toxiciteterna.

Neoadjuvant terapi (NAT) vid melanom (och flera andra solida tumörer) är ett område för aktiv undersökning med många avslutade och pågående studier som studerar en mängd olika terapeutiska interventioner med olika design. Neoadjuvant immunterapi och riktade terapier resulterar i en hög återfallsfri överlevnadsfrekvens (2-årig RFS >95 %) för patologiska responders i stadium III melanom. Efterföljande hantering kan anpassas baserat på det neoadjuvanta svaret på terapi och tillhandahåller säkert stora mängder vävnad för analys av resistensmekanismer från dem som inte har ett patologiskt svar. Den neoadjuvanta plattformen möjliggör också snabb testning av nya läkemedelskombinationer som informerar beslut om att gå vidare till fas III-prövningar.

Med tanke på liknande resultat med melanom stadium III, fynden från Keynote-716 och de positiva resultaten från neoadjuvant immunterapistudier vid sjukdom i stadium III, är införandet av neoadjuvant terapi för melanom stadium IIB/C en möjlighet att förbättra resultaten med 2 doser behandling 4 veckors mellanrum. Det patologiska svaret på immunterapi kan underlätta riskstratifieringen och identifieringen av vilka patienter som kan dra nytta av adjuvant terapi. Det patologiska svaret på behandlingen mäts genom mängden kvarvarande, livsduglig tumörvävnad i det resekerade provet. I enlighet med kriterierna för International Neoadjuvant Melanoma Consortium, påvisas ett fullständigt patologiskt svar (pCR) genom fullständig frånvaro av kvarvarande livskraftiga tumörceller; en nära pCR är 50 % tumörceller.

Dubbel checkpoint-hämning med de distinkta checkpoint-hämmarna relatlimab och nivolumab resulterar i förbättrad T-cellseffektorfunktion som är större än effekterna av endera antikropp ensam i murina syngena tumörmodeller. Förmågan hos anti-LAG-3 att synergisera med anti-PD-1 stödjer användbarheten av kombinerad LAG-3 och PD-1 blockad. Anti-PD-1 har redan visat potent antitumöraktivitet i flera mänskliga maligniteter, och det förutses att LAG-3, när det administreras tillsammans med anti-PD-1, kommer att förstärka antitumörsvaren och potentiellt bredda spektrumet av tumörer som svarar på anti-PD-1-behandling med en acceptabel säkerhetsprofil.

Högriskstadium IIA och stadium IIB/C resekerat melanom representerar en population med högt otillfredsställt behov på grund av risken för lokoregionalt, nodalt eller systemiskt återfall, vilket dramatiskt påverkar överlevnaden efter återfall, särskilt i fallet med systemiska återfall. Patienter med sjukdom i stadium IIB/IIC har ett tjockt eller ulcererat primärt melanom, med en 10-års överlevnad (OS) på 82 % respektive 75 %, liknande den som ses vid melanom i stadium IIIA och IIIB (88 % och 77 % respektive). I Australien är den nuvarande rekommenderade standarden för vård för patienter med diagnosen AJCC (8:e upplagan) Stage IIB/C melanom observation.

Den robusta kliniska aktiviteten som demonstreras av nivolumab och relatlimab hos patienter med stadium III och avancerat melanom, den hanterbara säkerhetsprofilen och bristen på standardvård för patienter som löper hög risk för återfall efter en fullständig kirurgisk resektion av utvalt stadium IIA och stadium IIB/IIC melanom stödjer vidareutvecklingen av denna läkemedelskombination i denna patientpopulation.

Baserat på förbättringarna i PFS med tillägg av relatlimab till nivolumab i RELATIVITY 047 och större patologiska svar vid neoadjuvant behandling av melanom i stadium III, kommer denna studie att undersöka det patologiska svaret på 2 doser av denna nya kombinationsimmunterapi (dagarna 1 och 294) ) hos patienter med AJCC stadium IIB och IIC melanom (dvs. stadium II baserat på biopsi av det primära melanomet och en kliniskt negativ [CT och ultraljudsundersökning bedömd] regionala lymfkörtelbassänger). Melanoma Institute Australias riskprediktionsverktyg kommer att användas för att välja en ytterligare högriskpopulation bland de med AJCC stadium IIA melanom i behov av adjuvant behandling (dvs de som förutspås ha ≥ 20 % återfall vid 5 år (melanomarisk.org.au) .

Neoadjuvant behandling kommer att följas av sentinel lymfkörtelbiopsi och fullständig kirurgisk excision av den primära lesionen efter 6 veckor. Patienter som har en pCR eller nära-pCR kommer endast att genomgå övervakning. Återstående patienter kommer att få adjuvansbehandling med relatlimab 160 mg och nivolumab 480 mg var 4:e vecka under 11 cykler (för totalt 13 cykler). Translationella studier kommer att utföras på vävnads-, blod- och avföringsprover som tagits vid baslinjen och vecka 6 för att identifiera potentiella prediktorer eller svar på läkemedel och identifiering av potentiella biomarkörer för återfall. Data om mekanismerna för resistens mot systemiska terapier med tumör- och flytande biopsiprover kan leda till innovativa behandlingsstrategier för att förhindra resistens och förbättra resultaten i både adjuvanta och metastaserande miljöer. Patienterna kommer att följas upp för återfall och överlevnad i 10 år.