Fáze 2 klinické studie neoadjuvantního relatlimabu a nivolumabu ve vysokém riziku, klinické stadium II kožního melanomu (Neo ReNi II)

Výskyt melanomu stadia II je výrazně vyšší než u pozdějších stadií onemocnění, ale pacienti ve stadiu II tvoří přibližně 50 % všech těch, u kterých se následně rozvine metastazující onemocnění a zemřou. Melanomy stadia II mají Breslowovu tloušťku větší než 1,0 mm, bez klinických známek uzlinových, satelitních nebo vzdálených metastáz. Patologický staging vyžaduje zhodnocení povodí regionálních uzlin po lymfatickém mapování a biopsii sentinelové uzliny (SNB), která je nutná pro N kategorizaci všech >T1 melanomů. Ve srovnání s onemocněním stadia III mají stadia IIB a IIC horší prognózu než melanomy stadia IIIA. Stádium IIC má dokonce stejně špatnou prognózu jako stadium IIIB.

Globální doporučené postupy zdůrazňují důležitost počáteční diagnostické biopsie k potvrzení diagnózy melanomu a patologického stadia nádoru. Po stanovení diagnózy a stanovení Breslowovy tloušťky a dalších znaků histologickým posouzením úvodní excizní biopsie se definitivní léčba primárního kožního melanomu skládá z chirurgické excize s bezpečnostním okrajem okolní kůže a podkoží. Biopsie sentinelové lymfatické uzliny (SNB) by měla být zvážena u melanomů o tloušťce ≥ 1 mm (≥ 0,8 mm, pokud jsou ulcerované nebo jiné vysoce rizikové útvary), v tomto případě musí být lymfoscintigrafie provedena těsně před širší excizí místa primárního melanomu.

Navzdory ekvivalentnímu riziku je současný standard péče o melanom stadia IIB/C pouze pozorován, ačkoli se očekává, že se to změní vzhledem k výsledkům nedávných studií zkoumajících adjuvantní medikamentózní terapii v tomto stadiu. Důležité je, že systémová adjuvantní terapie je standardní pro onemocnění stadia IIIB/C/D. Přestože pacienti s onemocněním stadia II přispívají největší populací k úmrtnosti specifické pro melanom, podle současných doporučení pro léčbu představují tito pacienti populaci, u které je méně pravděpodobné, že budou léčeni v adjuvantní léčbě a nemají žádné zastoupení v neoadjuvantní léčbě.

U pacientů s nízkým rizikem recidivy s onemocněním stadia IIA (tloušťka tumoru >2–4 mm bez ulcerace [T3a] nebo >1 až 2 mm tloušťky s ulcerací [T2b]) je vysoká pravděpodobnost vyléčení pouze chirurgickým zákrokem . Pětileté přežití specifické pro melanom (MSS) ve stadiu IIA je však 94 %, což je srovnatelné s 93 % ve stadiu IIIB; pacienti s onemocněním stadia IIIA mají lepší prognózu než pacienti s onemocněním stadia IIC. Pacienti s vyšším rizikem stadia IIB/C mají tlustší melanomy > 2,0 mm s ulcerací a > 4,0 mm s ulcerací nebo bez ulcerace. Tito pacienti mají nesplněnou potřebu klinického managementu, protože neexistují jasné důkazy pro účinnou systémovou adjuvantní terapii k prevenci recidivy onemocnění po kompletní resekci primárního nádoru, což je současný standard péče o tyto pacienty. Přibližně u 15 % až 20 % pacientů s diagnózou stadia IIB a 30 % pacientů s diagnózou melanomu stadia IIC dojde po 24 měsících k recidivě melanomu. Do 5 let po chirurgické resekci dojde u přibližně 25 % pacientů s onemocněním ve stadiu IIB au 40 % pacientů s onemocněním ve stadiu IIC k recidivě onemocnění. U pacientů s melanomem stadia IIB a IIC se lokální recidiva vyskytuje v 19, resp. 45 a 58 % zažívá regionální recidivu a 44 a 39 % má vzdálenou recidivu.

Pacienti, kteří mají lokalizované onemocnění a primární nádory menší než 2,0 mm s ulcerací (T2b) nebo primární nádor > 2,0 až 4,0 mm bez ulcerace (T3a), jsou kategorizováni jako pacienti s melanomem stadia IIA. Podskupina těchto pacientů má vysoké riziko recidivy a může mít prospěch z adjuvantní léčby. Melanoma Institute Australia vyvinul nástroj pro predikci rizik, který bude použit k výběru této další vysoce rizikové populace (tj. populace, u které se předpokládá, že bude mít ≥ 20% recidivu po 5 letech, melanomarisk.org.au). Vysoce riziková skupina je identifikována pomocí následujících proměnných: mitotická frekvence, (počet) přítomnost ulcerace (ano/ne), Breslowova tloušťka (mm), lymfovaskulární invaze (přítomná vs. nepřítomná), stav SNB (negativní vs. neznámo) přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů (TIL), věk (roky) a pohlaví (muž vs. žena).

Koncepce přesunu imunoterapie z pokročilejšího prostředí, kde je jejich účinnost dobře stanovena, do prostředí onemocnění stadia II je dobře podpořena dokumentovanými údaji o bezpečnosti a účinnosti těchto látek v adjuvantní léčbě. Zavedení systémové léčby dříve ve stádiu II onemocnění je klíčem ke zlepšení dlouhodobých výsledků, ale je zapotřebí stratifikace rizika k identifikaci těch nejrizikovějších a řízení poměru rizika a přínosu vzhledem k potenciální toxicitě související s imunitou.

Neoadjuvantní terapie (NAT) u melanomu (a několika dalších solidních nádorů) je oblastí aktivního zkoumání s řadou dokončených a probíhajících studií studujících různé terapeutické intervence využívající různé návrhy. Neoadjuvantní imunoterapie a cílené terapie mají za následek vysokou míru přežití bez recidivy (2leté RFS > 95 %) u patologických respondérů u melanomu stadia III. Následná léčba může být personalizována na základě neoadjuvantní odpovědi na terapii a bezpečně poskytuje velké množství tkáně pro analýzu mechanismů rezistence od těch, kteří nemají patologickou odpověď. Neoadjuvantní platforma také umožňuje rychlé testování nových kombinací léků, které informují o rozhodnutí přistoupit ke zkouškám fáze III.

Vzhledem k podobným výsledkům u melanomu stadia III, zjištěním z Keynote-716 a pozitivním výsledkům studií neoadjuvantní imunoterapie u onemocnění stadia III je zavedení neoadjuvantní terapie u melanomu stadia IIB/C příležitostí ke zlepšení výsledků pomocí 2 dávek léčby 4 týdnů od sebe. Patologická odpověď na imunoterapii může napomoci stratifikaci rizika a identifikaci, pro které pacientky může adjuvantní terapie mít prospěch. Patologická odpověď na léčbu se měří množstvím reziduální, životaschopné nádorové tkáně v resekovaném vzorku. V souladu s kritérii International Neoadjuvant Melanoma Consortium je úplná patologická odpověď (pCR) prokázána úplnou absencí reziduálních životaschopných nádorových buněk; blízký pCR je 50 % nádorových buněk.

Inhibice duálního kontrolního bodu s odlišnými inhibitory kontrolního bodu relatlimab a nivolumab má za následek zesílenou funkci efektoru T-buněk, která je větší než účinky jedné protilátky samostatně v myších syngenních nádorových modelech. Schopnost anti-LAG-3 synergizovat s anti-PD-1 podporuje užitečnost kombinované blokády LAG-3 a PD-1. Anti-PD-1 již prokázal silnou protinádorovou aktivitu u mnoha lidských malignit a předpokládá se, že LAG-3, bude-li podáván společně s anti-PD-1, zesílí protinádorové reakce a potenciálně rozšíří spektrum nádorů reagujících na léčbu anti-PD-1 s přijatelným bezpečnostním profilem.

Vysoce rizikové stadium IIA a stadium IIB/C resekovaného melanomu představuje populaci s vysokou neuspokojenou potřebou kvůli možnosti lokoregionální, nodální nebo systémové recidivy, což dramaticky ovlivňuje přežití po recidivě, zejména v případě systémových recidiv. Pacienti s onemocněním stadia IIB/IIC mají tlustý nebo ulcerovaný primární melanom, s 10letým celkovým přežitím (OS) 82 % a 75 %, v tomto pořadí, podobně jako u melanomu stadia IIIA a IIIB (88 % a 77 % respektive). V Austrálii je současným doporučeným standardem péče o pacienty s diagnózou AJCC (8. vydání) melanom stadia IIB/C pozorování.

Robustní klinická aktivita prokázaná nivolumabem a relatlimabem u pacientů se stadiem III a pokročilým melanomem, zvládnutelný bezpečnostní profil a nedostatečná standardní péče o pacienty s vysokým rizikem recidivy po kompletní chirurgické resekci vybraného stadia IIA a stadia Melanom IIB/IIC podporuje další rozvoj této lékové kombinace u této populace pacientů.

Na základě zlepšení pozorovaných u PFS po přidání relatlimabu k nivolumabu v RELATIVITY 047 a hlavních patologických odpovědí při neoadjuvantní léčbě melanomu stadia III bude tato studie zkoumat patologickou odpověď na 2 dávky této nové kombinované imunoterapie (1. a 294. den ) u pacientů s melanomem AJCC stadia IIB a IIC (tj. stadia II na základě biopsie primárního melanomu a klinicky negativního [CT a ultrazvukového vyšetření hodnoceno] povodí regionálních lymfatických uzlin. Nástroj pro predikci rizik Melanoma Institute Australia bude použit k výběru další vysoce rizikové populace z těch s melanomem stadia IIA AJCC, kteří potřebují adjuvantní léčbu (tj. těch, u kterých se předpokládá, že budou mít ≥ 20% recidivu po 5 letech (melanomarisk.org.au) .

Po neoadjuvantní léčbě bude následovat biopsie sentinelové lymfatické uzliny a kompletní chirurgická excize primární léze v 6. týdnu. Pacienti, kteří mají pCR nebo blízko pCR, podstoupí pouze sledování. Zbývající pacienti dostanou adjuvantní léčbu relatlimabem 160 mg a nivolumabem 480 mg každé 4 týdny po 11 cyklů (celkem tedy 13 cyklů). Translační studie budou provedeny na vzorcích tkáně, krve a stolice odebraných na začátku a v týdnu 6, aby se identifikovaly potenciální prediktory nebo reakce na lék a identifikace potenciálních biomarkerů recidivy. Údaje o mechanismech rezistence k systémové léčbě pomocí vzorků z nádoru a tekuté biopsie mohou vést k inovativním léčebným strategiím k prevenci rezistence a ke zlepšení výsledků v adjuvantní i metastatické léčbě. Pacienti budou sledováni z hlediska recidivy a přežití po dobu 10 let.