Een klinische fase 2-studie van neoadjuvant relatlimab en nivolumab bij hoogrisico, klinisch stadium II cutaan melanoom (Neo ReNi II)

De incidentie van melanoom in stadium II is aanzienlijk hoger dan in latere stadia van de ziekte, maar patiënten in stadium II zijn goed voor ongeveer 50% van al diegenen die vervolgens metastatische ziekte ontwikkelen en sterven. Stadium II-melanomen hebben een Breslow-dikte van meer dan 1,0 mm, zonder klinisch bewijs van knooppunten, satellietmetastasen of metastasen op afstand. Pathologische stadiëring vereist evaluatie van het bekken van de regionale knoop na lymfatische mapping en schildwachtklierbiopsie (SNB), die nodig is voor N-categorisatie van alle> T1-melanomen. In vergelijking met stadium III-ziekte hebben stadium IIB en IIC een slechtere prognose dan stadium IIIA-melanomen. Stadium IIC heeft zelfs dezelfde slechte prognose als stadium IIIB.

Wereldwijde managementrichtlijnen benadrukken het belang van een initiële diagnostische biopsie om de diagnose melanoom te bevestigen en de tumor pathologisch te stageren. Nadat de diagnose en de Breslow-dikte en andere kenmerken zijn vastgesteld door histologische beoordeling van de initiële excisiebiopsie, bestaat de definitieve behandeling van primair huidmelanoom uit chirurgische excisie met een veiligheidsmarge van de omringende huid en het onderhuidse weefsel. Schildwachtklierbiopsie (SNB) moet worden overwogen voor melanomen met een dikte van ≥ 1 mm (≥ 0,8 mm indien verzweerd of andere risicovolle kenmerken), in welk geval lymfoscintigrafie moet worden uitgevoerd vlak voor een bredere excisie van de primaire melanoomlocatie.

Ondanks het equivalente risico is de huidige zorgstandaard voor stadium IIB/C-melanoom alleen observatie, hoewel dit naar verwachting zal veranderen gezien de resultaten van recente onderzoeken naar adjuvante medicamenteuze therapie in dit stadium. Belangrijk is dat systemische adjuvante therapie standaard is voor stadium IIIB/C/D-ziekte. Hoewel patiënten met stadium II-ziekte de grootste populatie bijdragen aan melanoomspecifieke mortaliteit, vertegenwoordigen deze patiënten volgens de huidige behandelingsrichtlijnen een populatie die minder waarschijnlijk wordt behandeld in de adjuvante setting en zijn ze niet vertegenwoordigd in de neoadjuvante setting.

Patiënten met een laag risico op recidief met stadium IIA (tumor >2-4 mm dik zonder ulceratie [T3a], of >1 tot 2 mm dik met ulceratie [T2b]), hebben een grote kans om te genezen door alleen een operatie . De 5-jaars melanoomspecifieke overleving (MSS) in stadium IIA is echter 94%, wat vergelijkbaar is met de 93% in stadium IIIB; patiënten met ziekte stadium IIIA hebben een betere prognose dan patiënten met ziekte stadium IIC. Patiënten met de diagnose stadium IIB/C met een hoger risico hebben respectievelijk dikkere melanomen > 2,0 mm met ulceratie en > 4,0 mm met of zonder ulceratie. Deze patiënten hebben een onvervulde behoefte aan klinische behandeling, aangezien er geen duidelijk bewijs is voor effectieve systemische adjuvante therapie om terugkeer van de ziekte te voorkomen zodra de primaire tumor volledig is weggesneden, wat de huidige standaardbehandeling is voor deze patiënten. Ongeveer 15% tot 20% van de patiënten met de diagnose stadium IIB en 30% van de patiënten met de diagnose stadium IIC melanoom krijgen na 24 maanden een recidief van hun melanoom. Binnen 5 jaar na chirurgische resectie zal bij ongeveer 25% van de patiënten met de ziekte van stadium IIB en bij 40% van de patiënten met de ziekte van stadium IIC de ziekte terugkeren. Bij patiënten met stadium IIB en IIC melanoom komt lokaal recidief voor bij respectievelijk 19 en 11%; 45 en 58% ervaren een regionaal recidief en 44 en 39% hebben een recidief op afstand.

Patiënten die zich presenteren met een gelokaliseerde ziekte en primaire tumoren van minder dan 2,0 mm met ulceratie (T2b), of een primaire tumor van >2,0 tot 4,0 mm zonder ulceratie (T3a) worden gecategoriseerd als stadium IIA melanoom. Een subgroep van deze patiënten heeft een hoog risico op recidief en kan baat hebben bij adjuvante behandeling. Het Melanoma Institute Australia heeft een risicovoorspellingsinstrument ontwikkeld dat zal worden gebruikt om deze aanvullende populatie met een hoog risico te selecteren (d.w.z. degenen waarvan wordt voorspeld dat ze ≥ 20% recidief zullen hebben na 5 jaar, melanomarisk.org.au). De hoogrisicogroep wordt geïdentificeerd aan de hand van de volgende variabelen: mitotische snelheid, (aantal) aanwezigheid van ulceratie (ja/nee), Breslow-dikte (mm), lymfovasculaire invasie (aanwezig vs. afwezig), SNB-status (negatief vs. niet bekend) , aanwezigheid van tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's), leeftijd (jaren) en geslacht (mannelijk versus vrouwelijk).

Het concept van het verplaatsen van immunotherapieën van een meer geavanceerde setting waar hun werkzaamheid goed ingeburgerd is, naar een setting van stadium II ziekte wordt goed ondersteund door de gedocumenteerde veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van deze middelen in de adjuvante setting. De introductie van systemische behandeling eerder in stadium II van de ziekte is de sleutel tot het verbeteren van de resultaten op de lange termijn, maar risicostratificatie is nodig om degenen met het meeste risico te identificeren en de risico-batenverhouding te beheersen, gezien de mogelijke immuungerelateerde toxiciteiten.

Neoadjuvante therapie (NAT) bij melanoom (en verschillende andere solide tumoren) is een gebied van actief onderzoek met tal van voltooide en lopende onderzoeken die een verscheidenheid aan therapeutische interventies bestuderen met behulp van verschillende ontwerpen. Neoadjuvante immunotherapie en gerichte therapieën resulteren in een hoog recidiefvrij overlevingspercentage (2-jaars RFS >95%) voor pathologische responders bij stadium III melanoom. Daaropvolgend beheer kan worden gepersonaliseerd op basis van de neoadjuvante respons op therapie en biedt veilig grote hoeveelheden weefsel voor analyse van resistentiemechanismen van degenen die geen pathologische respons hebben. Het neoadjuvante platform maakt ook het snel testen van nieuwe combinaties van geneesmiddelen mogelijk, waardoor beslissingen kunnen worden genomen om door te gaan naar fase III-onderzoeken.

Gezien de vergelijkbare resultaten met stadium III-melanoom, de bevindingen van Keynote-716 en de positieve resultaten van neoadjuvante immunotherapie-onderzoeken bij stadium III-ziekte, is de introductie van neoadjuvante therapie voor stadium IIB/C-melanoom een ​​kans om de resultaten te verbeteren met 2 behandelingsdoses 4 weken uit elkaar. De pathologische respons op immunotherapie kan helpen bij de risicostratificatie en identificatie van welke patiënten baat kunnen hebben bij adjuvante therapie. De pathologische respons op de behandeling wordt gemeten aan de hand van de hoeveelheid overgebleven, levensvatbaar tumorweefsel in het gereseceerde monster. In overeenstemming met de criteria van het International Neoadjuvant Melanoma Consortium wordt een volledige pathologische respons (pCR) aangetoond door de volledige afwezigheid van resterende levensvatbare tumorcellen; een bijna pCR is 50% tumorcellen.

Dubbele checkpoint-inhibitie met de verschillende checkpoint-remmers relatlimab en nivolumab resulteert in een verbeterde T-cel effectorfunctie die groter is dan de effecten van één van beide antilichamen alleen in muriene syngene tumormodellen. Het vermogen van anti-LAG-3 om te synergiseren met anti-PD-1 ondersteunt het nut van gecombineerde LAG-3- en PD-1-blokkade. Anti-PD-1 heeft al krachtige antitumoractiviteit aangetoond bij meerdere maligniteiten bij de mens, en het is de verwachting dat LAG-3, wanneer het samen met anti-PD-1 wordt toegediend, de antitumorresponsen zal versterken en mogelijk het spectrum zal verbreden. van tumoren die reageren op anti-PD-1-behandeling met een acceptabel veiligheidsprofiel.

Hoogrisico stadium IIA en stadium IIB/C gereseceerd melanoom vertegenwoordigt een populatie met een hoge onvervulde behoefte vanwege het potentieel voor locoregionale, nodale of systemische recidief, wat een dramatische impact heeft op de overleving na recidief, vooral in het geval van systemische recidieven. Patiënten met stadium IIB/IIC-ziekte hebben een dik of verzweerd primair melanoom, met een 10-jaars totale overleving (OS) van respectievelijk 82% en 75%, vergelijkbaar met die gezien bij stadium IIIA en IIIB melanoom (88% en 77% respectievelijk). In Australië is observatie de huidige aanbevolen zorgstandaard voor patiënten met de diagnose AJCC (8e editie) stadium IIB/C-melanoom.

De robuuste klinische activiteit die wordt aangetoond door nivolumab en relatlimab bij patiënten met stadium III en melanoom in een gevorderd stadium, het beheersbare veiligheidsprofiel en het gebrek aan standaardzorg voor patiënten met een hoog risico op recidief na een volledige chirurgische resectie van geselecteerde stadium IIA en stadium IIB/IIC-melanoom ondersteunt de verdere ontwikkeling van deze geneesmiddelencombinatie in deze patiëntenpopulatie.

Op basis van de verbeteringen die zijn waargenomen in PFS met de toevoeging van relatlimab aan nivolumab in RELATIVITY 047 en belangrijke pathologische reacties bij neoadjuvante behandeling van stadium III melanoom, zal deze studie de pathologische reactie op 2 doses van deze nieuwe combinatie-immunotherapie (op dag 1 en 294 ) bij patiënten met AJCC stadium IIB en IIC melanoom (d.w.z. stadium II op basis van biopsie van het primaire melanoom en een klinisch negatieve [CT en echografie beoordeeld] regionale lymfeklierbekken(s)). De risicovoorspellingstool van het Melanoma Institute Australia zal worden gebruikt om een ​​extra hoogrisicopopulatie te selecteren uit degenen met AJCC stadium IIA-melanoom die adjuvante behandeling nodig hebben (d.w.z. degenen waarvan wordt voorspeld dat ze ≥ 20% recidief zullen hebben na 5 jaar (melanomarisk.org.au) .

Neoadjuvante behandeling zal worden gevolgd door schildwachtklierbiopsie en volledige chirurgische excisie van de primaire laesie na 6 weken. Patiënten met een pCR of bijna-pCR worden alleen gesurveilleerd. De resterende patiënten krijgen adjuvante behandeling met relatlimab 160 mg en nivolumab 480 mg elke 4 weken gedurende 11 cycli (voor een totaal van 13 cycli). Er zullen translationele studies worden uitgevoerd op weefsel-, bloed- en ontlastingsmonsters die bij aanvang en in week 6 zijn verzameld om mogelijke voorspellers of respons op het geneesmiddel te identificeren en om potentiële biomarkers van recidief te identificeren. Gegevens over de mechanismen van resistentie tegen systemische therapieën met behulp van tumor- en vloeibare biopsiemonsters kunnen leiden tot innovatieve behandelingsstrategieën om resistentie te voorkomen en de resultaten te verbeteren in zowel de adjuvante als de metastatische setting. Patiënten zullen worden gevolgd voor recidief en overleving gedurende 10 jaar.