Ensayo clínico de fase 2 de relatlimab y nivolumab neoadyuvantes en melanoma cutáneo en estadio clínico II de alto riesgo (Neo ReNi II)

La incidencia del melanoma en etapa II es significativamente más alta que para las etapas posteriores de la enfermedad, pero los pacientes en etapa II representan aproximadamente el 50% de todos los que posteriormente desarrollan enfermedad metastásica y mueren. Los melanomas en estadio II tienen un grosor de Breslow superior a 1,0 mm, sin evidencia clínica de metástasis ganglionares, satélites oa distancia. La estadificación patológica requiere la evaluación de la cuenca del ganglio regional después del mapeo linfático y la biopsia del ganglio centinela (SNB), que se requiere para la categorización N de todos los melanomas > T1. En comparación con la enfermedad en estadio III, los estadios IIB y IIC tienen un peor pronóstico que los melanomas en estadio IIIA. El estadio IIC incluso comparte el mismo mal pronóstico que el estadio IIIB.

Las pautas de manejo global destacan la importancia de una biopsia diagnóstica inicial para confirmar el diagnóstico de melanoma y estadificar patológicamente el tumor. Después de establecer el diagnóstico y el grosor de Breslow y otras características mediante la evaluación histológica de la biopsia de escisión inicial, el tratamiento definitivo del melanoma cutáneo primario consiste en la escisión quirúrgica con un margen de seguridad de la piel circundante y el tejido subcutáneo. Se debe considerar la biopsia del ganglio linfático centinela (GC) para melanomas de ≥ 1 mm de grosor (≥ 0,8 mm si están ulcerados u otras características de alto riesgo), en cuyo caso se debe realizar una linfogammagrafía justo antes de una escisión más amplia del sitio del melanoma primario.

A pesar del riesgo equivalente, el estándar de atención actual para el melanoma en estadio IIB/C es solo observación, aunque se espera que esto cambie dados los resultados de estudios recientes que investigan la terapia farmacológica adyuvante en este estadio. Es importante destacar que la terapia adyuvante sistémica es estándar para la enfermedad en estadio IIIB/C/D. Aunque los pacientes con enfermedad en estadio II contribuyen con la población más grande a la mortalidad específica por melanoma, según las pautas de tratamiento actuales, estos pacientes representan una población con menos probabilidades de ser tratada en el entorno adyuvante y no tienen representación en el entorno neoadyuvante.

Los pacientes con bajo riesgo de recurrencia con enfermedad en estadio IIA (tumor >2-4 mm de espesor sin ulceración [T3a], o >1 a 2 mm de espesor con ulceración [T2b]), tienen una alta probabilidad de curarse solo con cirugía . Sin embargo, la supervivencia específica del melanoma (MSS) a 5 años en el estadio IIA es del 94 %, que es comparable al 93 % del estadio IIIB; los pacientes con enfermedad en estadio IIIA tienen un mejor pronóstico que aquellos con enfermedad en estadio IIC. Los pacientes diagnosticados con enfermedad en estadio IIB/C de mayor riesgo tienen melanomas más gruesos > 2,0 mm con ulceración y > 4,0 mm con o sin ulceración, respectivamente. Estos pacientes tienen una necesidad de manejo clínico no satisfecha ya que no hay evidencia clara de una terapia adyuvante sistémica efectiva para prevenir la recurrencia de la enfermedad una vez que el tumor primario ha sido resecado por completo, que es el estándar de atención actual para estos pacientes. Aproximadamente del 15 % al 20 % de los pacientes diagnosticados con melanoma en estadio IIB y el 30 % de los pacientes diagnosticados con melanoma en estadio IIC tendrán una recurrencia del melanoma a los 24 meses. Dentro de los 5 años de la resección quirúrgica, aproximadamente el 25 % de los pacientes con enfermedad en estadio IIB y el 40 % de los pacientes con enfermedad en estadio IIC tendrán recurrencia de la enfermedad. Entre los pacientes con melanoma en estadio IIB y IIC, la recurrencia local ocurre en 19 y 11% respectivamente; El 45 y el 58% experimentan recurrencia regional y el 44 y el 39% presentan recurrencia a distancia.

Los pacientes que presentan enfermedad localizada y tumores primarios de menos de 2,0 mm con ulceración (T2b), o tumor primario de >2,0 a 4,0 mm sin ulceración (T3a) se clasifican como melanoma en estadio IIA. Un subgrupo de estos pacientes tiene un alto riesgo de recurrencia y puede beneficiarse del tratamiento adyuvante. Melanoma Institute Australia ha desarrollado una herramienta de predicción de riesgo que se utilizará para seleccionar esta población adicional de alto riesgo (es decir, aquellos con una recurrencia prevista de ≥ 20 % a los 5 años, melanomarisk.org.au). El grupo de alto riesgo se identifica utilizando las siguientes variables: tasa mitótica, (recuento) presencia de ulceración (sí/no), espesor de Breslow (mm), invasión linfovascular (presente vs. ausente), estado de SNB (negativo vs. desconocido) , presencia de linfocitos infiltrantes de tumor (TIL), edad (años) y sexo (hombre vs. mujer).

El concepto de trasladar las inmunoterapias de un entorno más avanzado donde su eficacia ha sido bien establecida a un entorno de enfermedad en estadio II está bien respaldado por los datos documentados de seguridad y eficacia de estos agentes en el entorno adyuvante. Introducir el tratamiento sistémico más temprano en la etapa II de la enfermedad es clave para mejorar los resultados a largo plazo, pero se necesita la estratificación del riesgo para identificar a los que corren mayor riesgo y manejar la relación riesgo/beneficio dadas las posibles toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario.

La terapia neoadyuvante (NAT) en el melanoma (y varios otros tumores sólidos) es un área de investigación activa con numerosos ensayos completos y en curso que estudian una variedad de intervenciones terapéuticas que utilizan diversos diseños. La inmunoterapia neoadyuvante y las terapias dirigidas dan como resultado una alta tasa de supervivencia sin recurrencia (RFS a los 2 años >95 %) para los respondedores patológicos en el melanoma en estadio III. El manejo posterior se puede personalizar en función de la respuesta neoadyuvante a la terapia y proporciona de forma segura grandes cantidades de tejido para el análisis de los mecanismos de resistencia de aquellos que no tienen una respuesta patológica. La plataforma neoadyuvante también permite la prueba rápida de nuevas combinaciones de medicamentos que informan las decisiones para proceder a los ensayos de fase III.

Dados los resultados similares con el melanoma en etapa III, los hallazgos de Keynote-716 y los resultados positivos de los ensayos de inmunoterapia neoadyuvante en la enfermedad en etapa III, la introducción de la terapia neoadyuvante para el melanoma en etapa IIB/C es una oportunidad para mejorar los resultados con 2 dosis de tratamiento 4 semanas de diferencia. La respuesta patológica a la inmunoterapia puede ayudar a la estratificación del riesgo y la identificación de qué pacientes pueden beneficiarse de la terapia adyuvante. La respuesta patológica al tratamiento se mide por la cantidad de tejido tumoral viable residual en el espécimen resecado. De acuerdo con los criterios del Consorcio Internacional de Melanoma Neoadyuvante, una respuesta patológica completa (pCR) se demuestra por la ausencia total de células tumorales viables residuales; un pCR cercano es 50% de células tumorales.

La inhibición dual del punto de control con los distintos inhibidores del punto de control relatlimab y nivolumab da como resultado una función efectora de células T mejorada que es mayor que los efectos de cualquiera de los anticuerpos solos en modelos de tumores singénicos murinos. La capacidad de anti-LAG-3 para hacer sinergia con anti-PD-1 respalda la utilidad del bloqueo combinado de LAG-3 y PD-1. Anti-PD-1 ya ha demostrado una potente actividad antitumoral en múltiples tumores malignos humanos, y se prevé que LAG-3, cuando se administre junto con anti-PD-1, mejorará las respuestas antitumorales y potencialmente ampliará el espectro. de tumores que responden al tratamiento anti-PD-1 con un perfil de seguridad aceptable.

El melanoma resecado en estadio IIA y estadio IIB/C de alto riesgo representa una población de gran necesidad insatisfecha debido al potencial de recurrencia locorregional, ganglionar o sistémica, lo que afecta drásticamente la supervivencia posterior a la recurrencia, especialmente en el caso de las recurrencias sistémicas. Los pacientes con enfermedad en estadio IIB/IIC tienen un melanoma primario grueso o ulcerado, con una supervivencia general (SG) a 10 años de 82 % y 75 %, respectivamente, similar a la observada en el melanoma en estadio IIIA y IIIB (88 % y 77 % respectivamente). En Australia, el estándar de atención actual recomendado para los pacientes diagnosticados con melanoma en estadio IIB/C del AJCC (8.ª edición) es la observación.

La sólida actividad clínica demostrada por nivolumab y relatlimab en pacientes con estadio III y melanoma avanzado, el perfil de seguridad manejable y la falta de atención estándar para pacientes con alto riesgo de recurrencia después de una resección quirúrgica completa de estadio IIA seleccionado y estadio El melanoma IIB/IIC respalda el mayor desarrollo de esta combinación de fármacos en esta población de pacientes.

Sobre la base de las mejoras observadas en la SLP con la adición de relatlimab a nivolumab en RELATIVITY 047 y las principales respuestas patológicas en el tratamiento neoadyuvante del melanoma en estadio III, este estudio investigará la respuesta patológica a 2 dosis de esta nueva inmunoterapia combinada (en los días 1 y 294). ) en pacientes con melanoma en estadio IIB y IIC del AJCC (es decir, estadio II basado en una biopsia del melanoma primario y una cuenca(s) de ganglio linfático regional clínicamente negativa [se evaluaron una tomografía computarizada y una ecografía]. La herramienta de predicción de riesgo del Melanoma Institute Australia se utilizará para seleccionar una población de alto riesgo adicional de aquellos con melanoma en estadio IIA del AJCC que necesitan tratamiento adyuvante (es decir, aquellos con una recurrencia prevista de ≥ 20 % a los 5 años (melanomarisk.org.au) .

Al tratamiento neoadyuvante le seguirá la biopsia del ganglio centinela y la escisión quirúrgica completa de la lesión primaria a las 6 semanas. Los pacientes que tienen PCR o casi PCR solo se someterán a vigilancia. Los pacientes restantes recibirán tratamiento adyuvante con relatlimab 160 mg y nivolumab 480 mg cada 4 semanas durante 11 ciclos (para un total global de 13 ciclos). Se realizarán estudios traslacionales en muestras de tejido, sangre y heces recolectadas al inicio y en la semana 6 para identificar predictores potenciales o respuesta al fármaco e identificación de biomarcadores potenciales de recurrencia. Los datos sobre los mecanismos de resistencia a las terapias sistémicas que utilizan muestras de biopsias líquidas y tumorales pueden conducir a estrategias de tratamiento innovadoras para prevenir la resistencia y mejorar los resultados tanto en entornos adyuvantes como metastásicos. Los pacientes serán seguidos por recurrencia y supervivencia durante 10 años.