Клинические испытания фазы 2 неоадъювантных препаратов релатлимаб и ниволумаб при меланоме кожи высокого риска II клинической стадии (Neo ReNi II)

Заболеваемость меланомой II стадии значительно выше, чем при более поздних стадиях заболевания, но больные II стадией составляют примерно 50% всех тех, у кого впоследствии развиваются метастазы и они умирают. Меланомы стадии II имеют толщину по Бреслоу более 1,0 мм без клинических признаков узловых, сателлитных или отдаленных метастазов. Патологическая стадия требует оценки бассейна регионарного лимфатического узла после лимфатического картирования и биопсии сторожевого лимфатического узла (SNB), что требуется для классификации N всех меланом > T1. По сравнению со стадией III заболевания, стадии IIB и IIC имеют худший прогноз, чем меланомы стадии IIIA. Стадия IIC даже имеет такой же неблагоприятный прогноз, как и стадия IIIB.

Глобальные руководства по ведению подчеркивают важность первоначальной диагностической биопсии для подтверждения диагноза меланомы и определения патологической стадии опухоли. После того, как диагноз, толщина Бреслоу и другие особенности были установлены с помощью гистологической оценки исходной биопсии, окончательное лечение первичной меланомы кожи состоит в хирургическом иссечении с безопасным запасом окружающей кожи и подкожной клетчатки. Биопсия сторожевого лимфатического узла (SNB) должна быть рассмотрена при меланомах толщиной ≥ 1 мм (≥ 0,8 мм при изъязвлении или других признаках высокого риска), и в этом случае лимфосцинтиграфия должна быть выполнена непосредственно перед более широким иссечением первичной меланомы.

Несмотря на эквивалентный риск, текущим стандартом лечения меланомы стадии IIB/C является только наблюдение, хотя ожидается, что это изменится, учитывая результаты недавних исследований по изучению адъювантной лекарственной терапии на этой стадии. Важно отметить, что системная адъювантная терапия является стандартной для стадий IIIB/C/D. Хотя пациенты со стадией II составляют наибольшую долю смертности от меланомы, в соответствии с текущими рекомендациями по лечению, эти пациенты представляют собой популяцию с меньшей вероятностью для лечения в условиях адъювантной терапии и не представлены в условиях неоадъювантной терапии.

Пациенты с низким риском рецидива на стадии IIA (опухоль толщиной >2–4 мм без изъязвления [T3a] или толщиной >1–2 мм с изъязвлением [T2b]) имеют высокую вероятность излечения только хирургическим путем. . Однако 5-летняя меланомоспецифическая выживаемость (MSS) при стадии IIA составляет 94%, что сравнимо с 93% при стадии IIIB; пациенты со стадией IIIA имеют лучший прогноз, чем пациенты со стадией IIC. Пациенты с диагнозом IIB/C стадии повышенного риска имеют более толстые меланомы > 2,0 мм с изъязвлением и > 4,0 мм с изъязвлением или без него соответственно. У этих пациентов есть неудовлетворенные потребности в клиническом ведении, поскольку нет четких доказательств эффективности системной адъювантной терапии для предотвращения рецидива заболевания после полной резекции первичной опухоли, что является текущим стандартом лечения этих пациентов. Приблизительно у 15-20% пациентов с диагнозом меланома стадии IIB и у 30% пациентов с диагнозом меланома стадии IIC будет рецидив меланомы через 24 месяца. В течение 5 лет после хирургической резекции примерно у 25% пациентов со стадией IIB и у 40% пациентов со стадией IIC возникает рецидив заболевания. Среди больных меланомой IIB и IIC стадии локальные рецидивы встречаются в 19 и 11% соответственно; 45 и 58% имеют регионарный рецидив, а 44 и 39% - отдаленный рецидив.

Пациенты с локализованным заболеванием и первичными опухолями менее 2,0 мм с изъязвлением (T2b) или первичной опухолью >2,0–4,0 мм без изъязвления (T3a) классифицируются как имеющие меланому стадии IIA. Подмножество этих пациентов имеют высокий риск рецидива и могут получить пользу от адъювантного лечения. Австралийский институт меланомы разработал инструмент прогнозирования риска, который будет использоваться для выбора этой дополнительной популяции высокого риска (т.е. тех, у кого прогнозируется ≥ 20% рецидивов через 5 лет, melanomarisk.org.au). Группа высокого риска определяется с использованием следующих переменных: частота митозов, (количество) наличие изъязвления (да/нет), толщина Бреслоу (мм), лимфоваскулярная инвазия (присутствует или отсутствует), статус SNB (отрицательный или неизвестный). , наличие инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), возраст (годы) и пол (мужской против женского).

Концепция переноса иммунотерапии из более продвинутых условий, где их эффективность хорошо известна, в условия стадии II заболевания хорошо подтверждается документально подтвержденными данными о безопасности и эффективности этих агентов в условиях адъювантной терапии. Раннее начало системного лечения на II стадии заболевания является ключом к улучшению долгосрочных результатов, но необходима стратификация риска для выявления лиц, подвергающихся наибольшему риску, и управления соотношением риск/польза с учетом потенциальной иммуноопосредованной токсичности.

Неоадъювантная терапия (НАТ) при меланоме (и некоторых других солидных опухолях) является областью активных исследований с многочисленными завершенными и текущими испытаниями, изучающими различные терапевтические вмешательства с использованием различных дизайнов. Неоадъювантная иммунотерапия и таргетная терапия приводят к высокой безрецидивной выживаемости (2-летняя безрецидивная выживаемость >95%) у пациентов с патологическим ответом на меланому III стадии. Последующее лечение может быть персонализировано на основе неоадъювантного ответа на терапию и безопасного получения большого количества ткани для анализа механизмов резистентности у тех, у кого нет патологического ответа. Неоадъювантная платформа также позволяет проводить быстрое тестирование новых комбинаций лекарственных средств, что позволяет принимать решения о переходе к испытаниям фазы III.

Учитывая аналогичные исходы при меланоме III стадии, данные Keynote-716 и положительные результаты испытаний неоадъювантной иммунотерапии при заболевании III стадии, введение неоадъювантной терапии меланомы стадии IIB/C дает возможность улучшить исходы с помощью 2 доз лечения 4 недель друг от друга. Патологический ответ на иммунотерапию может помочь стратификации риска и идентификации пациентов, которым может быть полезна адъювантная терапия. Патологический ответ на лечение измеряется количеством остаточной жизнеспособной опухолевой ткани в резецированном образце. В соответствии с критериями Международного неоадъювантного консорциума по меланоме полный патологический ответ (пПО) определяется полным отсутствием остаточных жизнеспособных опухолевых клеток; ближний pCR составляет 50% опухолевых клеток.

Двойное ингибирование контрольных точек с помощью отдельных ингибиторов контрольных точек релатлимаб и ниволумаб приводит к усилению эффекторной функции Т-клеток, которое больше, чем эффекты одного антитела в отдельности в моделях сингенных опухолей у мышей. Способность анти-LAG-3 взаимодействовать с анти-PD-1 поддерживает полезность комбинированной блокады LAG-3 и PD-1. Анти-PD-1 уже продемонстрировал мощную противоопухолевую активность при многих злокачественных новообразованиях человека, и предполагается, что LAG-3 при совместном введении с анти-PD-1 будет усиливать противоопухолевый ответ и потенциально расширять спектр опухолей, реагирующих на лечение анти-PD-1, с приемлемым профилем безопасности.

Резецированная меланома стадии IIA и стадии IIB/C высокого риска представляет собой популяцию с высокими неудовлетворенными потребностями из-за возможности местного, узлового или системного рецидива, что резко влияет на пострецидивную выживаемость, особенно в случае системных рецидивов. Пациенты со стадией IIB/IIC имеют толстую или изъязвленную первичную меланому с 10-летней общей выживаемостью (ОВ) 82% и 75%, соответственно, подобно тому, что наблюдается при меланоме стадии IIIA и IIIB (88% и 77%). соответственно). В Австралии в настоящее время рекомендуемым стандартом лечения пациентов с диагнозом меланома AJCC (8-е издание) стадии IIB/C является наблюдение.

Надежная клиническая активность, продемонстрированная ниволумабом и релатлимабом у пациентов с III стадией и прогрессирующей меланомой, управляемый профиль безопасности и отсутствие стандарта лечения для пациентов с высоким риском рецидива после полной хирургической резекции избранных стадий IIA и стадии Меланома IIB/IIC поддерживает дальнейшую разработку этой комбинации препаратов в этой популяции пациентов.

Основываясь на улучшениях ВБП, наблюдаемых при добавлении релатлимаба к ниволумабу в RELATIVITY 047, и основных патологических ответах при неоадъювантном лечении меланомы стадии III, в этом исследовании будет изучен патологический ответ на 2 дозы этой новой комбинированной иммунотерапии (в дни 1 и 294). ) у пациентов с меланомой AJCC стадии IIB и IIC (т.е. стадия II на основе биопсии первичной меланомы и клинически отрицательного [оценка КТ и УЗИ] регионарного лимфатического узла (ов)). Инструмент прогнозирования риска австралийского Института меланомы будет использоваться для выбора дополнительной группы высокого риска из пациентов с меланомой IIA стадии AJCC, нуждающихся в адъювантном лечении (т. .

За неоадъювантным лечением последует биопсия сторожевого лимфатического узла и полное хирургическое иссечение первичного поражения через 6 недель. Пациенты с pCR или почти pCR подлежат только наблюдению. Остальные пациенты будут получать адъювантную терапию релатлимабом 160 мг и ниволумабом 480 мг каждые 4 недели в течение 11 циклов (всего 13 циклов). Трансляционные исследования будут проводиться на образцах тканей, крови и стула, собранных в начале исследования и на 6-й неделе, для выявления потенциальных предикторов или ответа на лекарство и выявления потенциальных биомаркеров рецидива. Данные о механизмах устойчивости к системной терапии с использованием образцов опухоли и жидкой биопсии могут привести к разработке инновационных стратегий лечения для предотвращения устойчивости и улучшения результатов как при адъювантной, так и при метастатической терапии. Пациентов будут наблюдать за рецидивами и выживаемостью в течение 10 лет.