新辅助 Relatlimab 和 Nivolumab 在高风险、临床 II 期皮肤黑色素瘤中的 2 期临床试验 (Neo ReNi II)

II 期黑色素瘤的发病率明显高于晚期疾病，但 II 期患者约占所有随后发展为转移性疾病并死亡的患者的 50%。 II 期黑色素瘤的 Breslow 厚度大于 1.0 毫米，没有淋巴结、卫星或远处转移的临床证据。 病理分期需要在淋巴标测和前哨淋巴结活检 (SNB) 后评估区域淋巴结盆地，这是对所有 >T1 黑色素瘤进行 N 分类所必需的。 与 III 期疾病相比，IIB 期和 IIC 期的预后比 IIIA 期黑色素瘤差。 IIC 期甚至与 IIIB 期一样预后不良。

全球管理指南强调了初步诊断性活检对确认黑色素瘤诊断和对肿瘤进行病理分期的重要性。 在通过初始切除活检的组织学评估确定诊断和 Breslow 厚度和其他特征后，原发性皮肤黑色素瘤的最终治疗包括手术切除周围皮肤和皮下组织的安全边缘。 对于厚度≥ 1 mm 的黑色素瘤（如果有溃疡或其他高风险特征，厚度≥ 0.8 mm），应考虑前哨淋巴结活检 (SNB)，在这种情况下，必须在原发性黑色素瘤部位广泛切除之前进行淋巴闪烁显像。

尽管存在相同的风险，但目前 IIB/C 期黑色素瘤的护理标准只是观察，尽管鉴于最近调查该阶段辅助药物治疗的研究结果，预计这种情况会发生变化。 重要的是，全身辅助治疗是 IIIB/C/D 期疾病的标准治疗。 尽管 II 期疾病患者对黑色素瘤特异性死亡率的贡献最大，但根据目前的治疗指南，这些患者代表的人群不太可能在辅助治疗中接受治疗，并且在新辅助治疗中没有代表性。

IIA 期疾病复发风险低的患者（肿瘤厚度 >2-4 毫米，无溃疡 [T3a]，或厚度 >1 至 2 毫米，伴有溃疡 [T2b]），很可能仅通过手术治愈. 然而，IIA 期的 5 年黑色素瘤特异性生存率 (MSS) 为 94%，与 IIIB 期的 93% 相当； IIIA 期患者的预后优于 IIC 期患者。 诊断为高风险 IIB/C 期疾病的患者分别有较厚的黑色素瘤 > 2.0 毫米伴有溃疡和 > 4.0 毫米伴有或不伴有溃疡。 这些患者的临床管理需求未得到满足，因为没有明确的证据表明一旦原发性肿瘤被完全切除后，有效的全身辅助治疗可以预防疾病复发，而这是这些患者目前的标准治疗。 大约 15% 至 20% 的 IIB 期患者和 30% 的 IIC 期黑色素瘤患者将在 24 个月时复发黑色素瘤。 在手术切除后 5 年内，大约 25% 的 IIB 期患者和 40% 的 IIC 期患者会出现疾病复发。 在 IIB 期和 IIC 期黑色素瘤患者中，局部复发率分别为 19% 和 11%； 45% 和 58% 的患者出现局部复发，44% 和 39% 的患者出现远处复发。

出现局部疾病和原发肿瘤小于 2.0 毫米并伴有溃疡 (T2b) 或原发肿瘤大于 2.0 至 4.0 毫米但无溃疡 (T3a) 的患者被归类为 IIA 期黑色素瘤。 这些患者中的一部分具有高复发风险，可能会从辅助治疗中获益。 澳大利亚黑色素瘤研究所开发了一种风险预测工具，将用于选择这一额外的高风险人群（即预测 5 年复发率≥ 20% 的人群，melanomarisk.org.au）。 使用以下变量确定高风险组：有丝分裂率、（计数）是否存在溃疡（是/否）、Breslow 厚度 (mm)、淋巴血管浸润（存在与不存在）、SNB 状态（阴性与未知） 、肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的存在、年龄（岁）和性别（男性与女性）。

将免疫疗法从其疗效已得到充分证实的更高级环境转移到 II 期疾病环境的概念得到这些药物在辅助环境中记录的安全性和有效性数据的充分支持。 在 II 期疾病的早期引入全身治疗是改善长期结果的关键，但需要进行风险分层以确定风险最大的人群，并考虑到潜在的免疫相关毒性来管理风险/收益比。

黑色素瘤（和其他几种实体瘤）的新辅助治疗 (NAT) 是一个活跃的研究领域，许多已完成和正在进行的试验研究了利用不同设计的各种治疗干预措施。 新辅助免疫疗法和靶向疗法为 III 期黑色素瘤的病理反应者带来了高无复发生存率（2 年 RFS >95%）。 随后的管理可以根据对治疗的新辅助反应进行个性化，并安全地提供大量组织用于分析那些没有病理反应的人的耐药机制。 新辅助平台还允许快速测试新的药物组合，为进入 III 期试验的决策提供信息。

鉴于与 III 期黑色素瘤相似的结果、Keynote-716 的发现以及 III 期疾病新辅助免疫治疗试验的积极结果，为 IIB/C 期黑色素瘤引入新辅助治疗是通过 2 剂治疗 4 改善结果的机会相隔数周。 对免疫治疗的病理反应可能有助于风险分层和确定哪些患者可能从辅助治疗中获益。 对治疗的病理反应是通过切除标本中残留的、有活力的肿瘤组织的量来衡量的。 根据国际新辅助黑色素瘤联盟标准，完全没有残留的活肿瘤细胞可证明完全病理反应 (pCR)；接近 pCR 的是 50% 的肿瘤细胞。

使用不同的检查点抑制剂 relatlimab 和 nivolumab 进行双重检查点抑制可增强 T 细胞效应功能，其效果优于小鼠同系肿瘤模型中单独使用任一抗体的效果。 抗 LAG-3 与抗 PD-1 协同作用的能力支持 LAG-3 和 PD-1 联合阻断的效用。 抗 PD-1 已经在多种人类恶性肿瘤中表现出强大的抗肿瘤活性，预计 LAG-3 在与抗 PD-1 联合给药时，将增强抗肿瘤反应并可能拓宽谱对抗 PD-1 治疗有反应的肿瘤具有可接受的安全性。

高危 IIA 期和 IIB/C 期切除黑色素瘤代表了由于局部区域、淋巴结或全身复发的可能性而导致需求未得到满足的人群，这极大地影响了复发后的生存，尤其是在全身复发的情况下。 IIB/IIC 期患者有厚的或溃疡性原发性黑色素瘤，10 年总生存率 (OS) 分别为 82% 和 75%，与 IIIA 期和 IIIB 期黑色素瘤相似（88% 和 77%分别）。 在澳大利亚，目前推荐的诊断为 AJCC（第 8 版）IIB/C 期黑色素瘤患者的护理标准是观察。

nivolumab 和 relatlimab 在 III 期和晚期黑色素瘤患者中表现出的强大临床活性、可控的安全性以及对完全手术切除部分 IIA 期和晚期黑色素瘤后复发风险高的患者缺乏护理标准IIB/IIC 黑色素瘤支持在该患者人群中进一步开发这种药物组合。

基于在 RELATIVITY 047 中将 relatlimab 添加到 nivolumab 中观察到的 PFS 改善以及 III 期黑色素瘤新辅助治疗中的主要病理反应，本研究将研究这种新型联合免疫疗法 2 剂（第 1 天和第 294 天）的病理反应) 在患有 AJCC IIB 期和 IIC 黑色素瘤（即 II 期基于原发性黑色素瘤活检和临床阴性 [CT 和超声扫描评估] 区域淋巴结盆）。 澳大利亚黑色素瘤研究所的风险预测工具将用于从需要辅助治疗的 AJCC IIA 期黑色素瘤患者中选择额外的高风险人群（即预计 5 年复发率≥20% 的人群（melanomarisk.org.au） .

新辅助治疗之后将进行前哨淋巴结活检，并在 6 周时完全手术切除原发病灶。 pCR 或接近 pCR 的患者将仅接受监测。 其余患者将接受每 4 周一次 relatlimab 160 mg 和 nivolumab 480 mg 的辅助治疗，持续 11 个周期（总共 13 个周期）。 将对在基线和第 6 周收集的组织、血液和粪便样本进行转化研究，以确定潜在的预测因子或对药物的反应，并识别潜在的复发生物标志物。 使用肿瘤和液体活检样本对全身治疗耐药机制的数据可能会导致创新的治疗策略，以防止耐药并改善辅助和转移环境中的结果。 将对患者进行随访 10 年的复发和生存情况。