Vaiheen 2 kliininen tutkimus neoadjuvanttirelatlimabista ja nivolumabista korkean riskin kliinisen vaiheen II ihomelanoomassa (Neo ReNi II)

Vaiheen II melanooman ilmaantuvuus on merkittävästi suurempi kuin taudin myöhemmissä vaiheissa, mutta vaiheen II potilaiden osuus on noin 50 % kaikista niistä, joille myöhemmin kehittyy metastaattinen sairaus ja jotka kuolevat. Vaiheen II melanoomien Breslow-paksuus on yli 1,0 mm, eikä kliinisiä todisteita solmu-, satelliitti- tai kaukaisista etäpesäkkeistä ole. Patologinen vaiheistus vaatii alueellisen solmualueen arvioinnin lymfaattisen kartoituksen ja vartiosolmukkeen biopsian (SNB) jälkeen, mikä tarvitaan kaikkien >T1-melanoomien N luokitteluun. Vaiheen III sairauteen verrattuna vaiheen IIB ja IIC ennuste on huonompi kuin vaiheen IIIA melanoomilla. Vaiheella IIC on jopa sama huono ennuste kuin vaiheessa IIIB.

Globaalit hallintaohjeet korostavat alustavan diagnostisen biopsian merkitystä melanooman diagnoosin vahvistamiseksi ja kasvaimen patologiseksi vaiheeksi. Kun diagnoosi ja Breslow-paksuus ja muut piirteet on vahvistettu alkuperäisen leikkausbiopsian histologisella arvioinnilla, primaarisen ihomelanooman lopullinen hoito koostuu kirurgisesta leikkauksesta ja ympäröivän ihon ja ihonalaisen kudoksen turvallisuusmarginaali. Sentinel-imusolmukebiopsiaa (SNB) tulee harkita, jos melanooma on paksuudeltaan ≥ 1 mm (≥ 0,8 mm, jos se on haavainen tai muita riskialttiita piirteitä), jolloin lymfoskintigrafia on tehtävä juuri ennen primaarisen melanoomakohdan laajempaa leikkausta.

Vastaavasta riskistä huolimatta nykyinen IIB/C-vaiheen melanooman hoitotaso on vain havainnointia, vaikka sen odotetaankin muuttuvan, kun otetaan huomioon viimeaikaisten tutkimusten tulokset, joissa on tutkittu adjuvanttilääkehoitoa tässä vaiheessa. Tärkeää on, että systeeminen adjuvanttihoito on standardi vaiheen IIIB/C/D taudissa. Vaikka potilaat, joilla on vaiheen II sairaus, aiheuttavat suurimman populaation melanoomakohtaiseen kuolleisuuteen, nykyisten hoitosuositusten mukaan nämä potilaat edustavat populaatiota, jota hoidetaan harvemmin adjuvanttihoidossa, eivätkä heillä ole edustusta neoadjuvanttihoidossa.

Potilailla, joilla on pieni uusiutumisriski vaiheen IIA taudin (kasvain paksuus >2-4 mm ilman haavaumia [T3a] tai paksuus >1-2 mm haavaumien kanssa [T2b]), on suuri todennäköisyys parantua pelkällä leikkauksella. . Kuitenkin 5 vuoden melanoomaspesifinen eloonjääminen (MSS) vaiheessa IIA on 94 %, mikä on verrattavissa 93 %:iin vaiheessa IIIB; potilailla, joilla on vaiheen IIIA tauti, on parempi ennuste kuin potilailla, joilla on vaiheen IIC sairaus. Potilailla, joilla on diagnosoitu korkeamman riskin vaiheen IIB/C tauti, on paksummat melanoomat > 2,0 mm haavaumineen ja > 4,0 mm haavaumineen tai ilman. Näillä potilailla on täyttämätön kliinisen hoidon tarve, koska ei ole olemassa selkeää näyttöä tehokkaasta systeemisestä adjuvanttihoidosta taudin uusiutumisen estämiseksi sen jälkeen, kun primaarinen kasvain on leikattu kokonaan pois, mikä on näiden potilaiden nykyinen hoidon standardi. Noin 15–20 prosentilla potilaista, joilla on diagnosoitu vaiheen IIB melanooma, ja 30 prosentilla potilaista, joilla on diagnosoitu vaiheen IIC melanooma, melanooma uusiutuu 24 kuukauden kuluttua. Viiden vuoden sisällä kirurgisesta resektiosta noin 25 %:lla IIB-vaiheen tautia sairastavista potilaista ja 40 %:lla IIC-vaiheen tautia sairastavista potilaista sairaus uusiutuu. Potilaista, joilla on vaiheen IIB ja IIC melanooma, paikallinen uusiutuminen esiintyy 19 %:lla ja 11 %:lla; 45 ja 58 % kokee alueellisen toistumisen ja 44 ja 39 %:lla etäistä toistumista.

Potilaat, joilla on paikallinen sairaus ja alle 2,0 mm:n primaariset kasvaimet ja haavaumat (T2b) tai >2,0–4,0 mm:n primaariset kasvaimet ilman haavaumia (T3a), luokitellaan IIA-vaiheen melanoomaksi. Osalla näistä potilaista on suuri uusiutumisen riski, ja ne voivat hyötyä adjuvanttihoidosta. Melanoma Institute Australia on kehittänyt riskinennustustyökalun, jota käytetään valitsemaan tämä ylimääräinen korkean riskin väestö (eli ne, joiden ennustetaan uusiutuvan ≥ 20 % viiden vuoden kohdalla, melanomarisk.org.au). Korkean riskin ryhmä tunnistetaan seuraavien muuttujien avulla: mitoosinopeus, (määrä) haavaumien esiintyminen (kyllä/ei), Breslow'n paksuus (mm), lymfavaskulaarinen invaasio (läsnä vs. poissa), SNB-tila (negatiivinen vs. tuntematon) , kasvaimeen tunkeutuvien lymfosyyttien (TIL:t) esiintyminen, ikä (vuodet) ja sukupuoli (mies vs. nainen).

Käsitettä immuunihoitojen siirtämisestä kehittyneemmästä ympäristöstä, jossa niiden tehokkuus on vakiintunut, vaiheen II taudin ympäristöön tukee hyvin näiden aineiden dokumentoidut turvallisuus- ja tehotiedot adjuvanttikäytössä. Systeemisen hoidon käyttöönotto vaiheen II taudin varhaisemmassa vaiheessa on avainasemassa pitkän aikavälin tulosten parantamiseksi, mutta riskien kerrostaminen on tarpeen, jotta voidaan tunnistaa suurimmassa riskissä olevat ja hallita riski/hyötysuhdetta mahdollisten immuunijärjestelmään liittyvien toksisuuksien vuoksi.

Neoadjuvanttihoito (NAT) melanoomassa (ja useissa muissa kiinteissä kasvaimissa) on aktiivisen tutkimuksen ala, jossa on lukuisia päättyneitä ja meneillään olevia tutkimuksia, joissa tutkitaan erilaisia ​​terapeuttisia interventioita, joissa käytetään erilaisia ​​rakenteita. Neoadjuvanttiimmunoterapia ja kohdennetut hoidot johtavat korkeaan uusiutumattomaan eloonjäämisasteeseen (2 vuoden RFS > 95 %) patologisille vasteille vaiheen III melanoomassa. Myöhempi hoito voidaan mukauttaa neoadjuvanttivasteen perusteella terapiaan, ja se tarjoaa turvallisesti suuria määriä kudosta resistenssimekanismien analysointiin niiltä, ​​joilla ei ole patologista vastetta. Neoadjuvanttialusta mahdollistaa myös uusien lääkeyhdistelmien nopean testauksen, joka antaa tietoa päätöksistä siirtyä vaiheen III kokeisiin.

Kun otetaan huomioon samanlaiset tulokset vaiheen III melanoomassa, Keynote-716:n löydökset ja positiiviset tulokset neoadjuvanttiimmunoterapiatutkimuksista vaiheen III taudissa, neoadjuvanttihoidon käyttöönotto vaiheen IIB/C melanoomassa on mahdollisuus parantaa tuloksia kahdella hoitoannoksella 4 viikon välein. Patologinen vaste immuunihoitoon voi auttaa riskien jakautumisessa ja tunnistamisessa, mitkä potilaat voivat hyötyä adjuvanttihoidosta. Patologinen vaste hoitoon mitataan jäljellä olevan, elinkelpoisen kasvainkudoksen määrällä leikatussa näytteessä. Kansainvälisten neoadjuvanttimelanoomakonsortion kriteerien mukaisesti täydellinen patologinen vaste (pCR) osoitetaan elinkelpoisten tuumorisolujen täydellisellä puuttumisella; lähellä pCR on 50 % kasvainsoluista.

Kahden tarkastuspisteen esto erillisillä tarkistuspisteen estäjillä, relatlimabilla ja nivolumabilla, parantaa T-solun efektoritoimintoa, joka on suurempi kuin kummankaan vasta-aineen vaikutukset yksinään hiiren syngeenisissä kasvainmalleissa. Anti-LAG-3:n kyky synergisoitua anti-PD-1:n kanssa tukee yhdistetyn LAG-3- ja PD-1-salpauksen käyttöä. Anti-PD-1 on jo osoittanut voimakasta kasvainten vastaista aktiivisuutta useissa ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa, ja on odotettavissa, että LAG-3, kun sitä annetaan yhdessä anti-PD-1:n kanssa, tehostaa kasvainten vastaisia ​​vasteita ja mahdollisesti laajentaa kirjoa. anti-PD-1-hoidolle responsiivisista kasvaimista hyväksyttävällä turvallisuusprofiililla.

Suuren riskin vaiheen IIA ja vaiheen IIB/C leikattu melanooma edustaa populaatiota, jolla on suuri tyydyttämätön tarve johtuen paikallisen, solmukohtaisen tai systeemisen uusiutumisen mahdollisuudesta, mikä vaikuttaa dramaattisesti uusiutumisen jälkeiseen eloonjäämiseen, erityisesti systeemisten uusiutumisten tapauksessa. Potilailla, joilla on vaiheen IIB/IIC sairaus, on paksu tai haavainen primaarinen melanooma, ja 10 vuoden kokonaiseloonjäämisaste (OS) on 82 % ja 75 %, vastaavasti kuin vaiheen IIIA ja IIIB melanoomassa (88 % ja 77 %). vastaavasti). Australiassa nykyinen suositeltu hoitostandardi potilaille, joilla on diagnosoitu AJCC (8. painos) IIB/C-vaiheen melanooma, on tarkkailu.

Nivolumabin ja relatlimabin osoittama vahva kliininen aktiivisuus potilailla, joilla on vaiheen III ja pitkälle edennyt melanooma, hallittavissa oleva turvallisuusprofiili ja tavanomaisen hoidon puute potilailla, joilla on suuri riski saada uusiutumista valitun vaiheen IIA ja vaiheen täydellisen kirurgisen resektion jälkeen. IIB/IIC-melanooma tukee tämän lääkeyhdistelmän jatkokehitystä tässä potilaspopulaatiossa.

Tässä tutkimuksessa tutkitaan patologista vastetta kahdelle annokselle tätä uutta yhdistelmäimmunoterapiaa (päivinä 1 ja 294) PFS:n parantumisen perusteella, kun relatlimabi lisättiin nivolumabiin RELATIVITY 047 -tutkimuksessa ja merkittäviin patologisiin vasteisiin vaiheen III melanooman neoadjuvanttihoidossa. ) potilailla, joilla on AJCC-vaiheen IIB ja IIC-melanooma (ts. vaihe II, joka perustuu primaarisen melanooman biopsiaan ja kliinisesti negatiiviseen [TT- ja ultraääniskannaus arvioitu] alueellisten imusolmukkeiden altaaseen). Melanoma Institute Australian riskinennustustyökalua käytetään valitsemaan ylimääräinen riskipopulaatio niistä, joilla on AJCC-vaiheen IIA melanooma ja jotka tarvitsevat adjuvanttihoitoa (eli ne, joiden ennustetaan uusiutuvan ≥ 20 % viiden vuoden kuluttua (melanomarisk.org.au). .

Neoadjuvanttihoitoa seuraa vartioimusolmukebiopsia ja primaarisen leesion täydellinen kirurginen poisto 6 viikon kohdalla. Potilaita, joilla on pCR tai lähes pCR, seurataan vain. Loput potilaat saavat liitännäishoitoa relatlimabilla 160 mg ja nivolumabilla 480 mg joka 4. viikko 11 syklin ajan (yhteensä 13 sykliä). Translaatiotutkimukset suoritetaan lähtötilanteessa ja viikolla 6 kerätyille kudos-, veri- ja ulostenäytteille, jotta voidaan tunnistaa mahdolliset ennustajat tai vaste lääkkeelle ja tunnistaa mahdolliset uusiutumisen biomarkkerit. Tiedot resistenssimekanismeista systeemisille hoidoille, joissa käytetään kasvain- ja nestebiopsianäytteitä, voivat johtaa innovatiivisiin hoitostrategioihin resistenssin ehkäisemiseksi ja tulosten parantamiseksi sekä adjuvantti- että metastaattisissa olosuhteissa. Potilaita seurataan 10 vuoden ajan uusiutumisen ja eloonjäämisen varalta.