Et fase 2 klinisk forsøg med neoadjuverende relatlimab og nivolumab i højrisiko, klinisk fase II kutan melanom (Neo ReNi II)

Forekomsten af ​​stadium II melanom er signifikant højere end for senere stadier af sygdommen, men stadium II patienter udgør cirka 50 % af alle dem, der efterfølgende udvikler metastatisk sygdom og dør. Stadie II melanomer har en Breslow-tykkelse større end 1,0 mm uden kliniske tegn på nodal-, satellit- eller fjernmetastaser. Patologisk stadieinddeling kræver evaluering af det regionale nodebassin efter lymfatisk kortlægning og sentinel node biopsi (SNB), som er påkrævet for N-kategorisering af alle >T1 melanomer. Sammenlignet med stadium III sygdom har stadium IIB og IIC en dårligere prognose end stadium IIIA melanomer. Stadie IIC deler endda den samme dårlige prognose som stadium IIIB.

Globale ledelsesretningslinjer fremhæver vigtigheden af ​​en indledende diagnostisk biopsi for at bekræfte diagnosen melanom og patologisk iscenesætte tumoren. Efter at diagnosen og Breslow-tykkelsen og andre træk er blevet etableret ved histologisk vurdering af den indledende excisionsbiopsi, består den endelige behandling af primært kutant melanom af kirurgisk excision med en sikkerhedsmargin af omgivende hud og subkutant væv. Sentinel-lymfeknudebiopsi (SNB) bør overvejes for melanomer ≥ 1 mm tykkelse (≥ 0,8 mm ved ulceration eller andre højrisiko-træk), i hvilket tilfælde lymfoscintigrafi skal udføres lige før en bredere udskæring af det primære melanomsted.

På trods af den tilsvarende risiko er den nuværende standard for pleje for stadium IIB/C melanom kun observation, selvom dette forventes at ændre sig i betragtning af resultaterne fra nylige undersøgelser, der undersøger adjuverende lægemiddelbehandling på dette stadium. Det er vigtigt, at systemisk adjuverende terapi er standard for stadium IIIB/C/D sygdom. Selvom patienter med stadium II sygdom bidrager med den største population til melanom-specifik dødelighed, repræsenterer disse patienter i henhold til de nuværende behandlingsretningslinjer en population, der er mindre tilbøjelige til at blive behandlet i adjuverende omgivelser og har ingen repræsentation i neoadjuverende omgivelser.

Patienter med lav risiko for tilbagefald med stadium IIA sygdom (tumor >2-4 mm i tykkelse uden ulceration [T3a], eller >1 til 2 mm i tykkelse med ulceration [T2b]), har stor sandsynlighed for at blive helbredt ved kirurgi alene . Imidlertid er 5-års melanom-specifik overlevelse (MSS) i stadium IIA 94%, hvilket er sammenligneligt med 93% af stadium IIIB; patienter med stadium IIIA sygdom har en bedre prognose end dem med stadium IIC sygdom. Patienter diagnosticeret med højere risiko stadium IIB/C sygdom har henholdsvis tykkere melanomer > 2,0 mm med ulceration og > 4,0 mm med eller uden ulceration. Disse patienter har et udækket klinisk behandlingsbehov, da der ikke er nogen klar evidens for effektiv systemisk adjuverende terapi for at forhindre tilbagefald af sygdom, når den primære tumor er blevet fuldstændigt resekeret, hvilket er den nuværende standard for pleje for disse patienter. Cirka 15 % til 20 % af patienter, der er diagnosticeret med Stadie IIB, og 30 % af patienter, der er diagnosticeret med Stadie IIC-melanom, vil have et tilbagefald af deres melanom efter 24 måneder. Inden for 5 år efter kirurgisk resektion vil cirka 25 % af patienterne med Stage IIB sygdom og 40 % af patienterne med Stage IIC sygdom have sygdomsgentagelse. Blandt patienter med stadium IIB og IIC melanom forekommer lokalt recidiv hos henholdsvis 19 og 11 %; 45 og 58 % oplever regionalt recidiv og 44 og 39 % har fjernt recidiv.

Patienter, der har lokaliseret sygdom og primære tumorer på mindre end 2,0 mm med ulceration (T2b), eller primær tumor på >2,0 til 4,0 mm uden ulceration (T3a), kategoriseres som havende stadium IIA melanom. En undergruppe af disse patienter har en høj risiko for recidiv og kan have gavn af adjuverende behandling. Melanoma Institute Australia har udviklet et risikoforudsigelsesværktøj, som vil blive brugt til at udvælge denne ekstra højrisikopopulation (dvs. dem, der forventes at være ≥ 20 % gentagelse efter 5 år, melanomarisk.org.au). Højrisikogruppen identificeres ved hjælp af følgende variabler: mitotisk hastighed, (antal) tilstedeværelse af ulceration (ja/nej), Breslow-tykkelse (mm), lymfovaskulær invasion (nuværende vs. fraværende), SNB-status (negativ vs ikke kendt) , tilstedeværelse af tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er), alder (år) og køn (mand vs. kvinde).

Konceptet med at flytte immunterapier fra en mere avanceret indstilling, hvor deres effektivitet er veletableret, til en situation med sygdomsstadie II understøttes godt af de dokumenterede sikkerheds- og effektdata for disse midler i adjuverende omgivelser. Introduktion af systemisk behandling tidligere i sygdomsstadie II er nøglen til at forbedre langsigtede resultater, men risikostratificering er nødvendig for at identificere dem, der har størst risiko, og håndtere risiko/benefit-forholdet givet de potentielle immunrelaterede toksiciteter.

Neoadjuverende terapi (NAT) i melanom (og adskillige andre solide tumorer) er et område med aktiv undersøgelse med talrige afsluttede og igangværende forsøg, der studerer en række terapeutiske interventioner, der anvender forskellige designs. Neoadjuverende immunterapi og målrettede terapier resulterer i en høj gentagelsesfri overlevelsesrate (2-årig RFS >95%) for patologisk respondere i stadium III melanom. Efterfølgende behandling kan personaliseres baseret på det neoadjuvante respons på terapi og giver sikkert store mængder væv til analyse af resistensmekanismer fra dem, der ikke har et patologisk respons. Den neoadjuvante platform giver også mulighed for hurtig afprøvning af nye lægemiddelkombinationer, der informerer beslutninger om at gå videre til fase III forsøg.

I betragtning af de lignende resultater med stadium III melanom, resultaterne fra Keynote-716 og de positive resultater fra neoadjuverende immunterapi forsøg i stadium III sygdom, er introduktion af neoadjuverende terapi for stadium IIB/C melanom en mulighed for at forbedre resultaterne med 2 doser behandling 4 ugers mellemrum. Det patologiske respons på immunterapi kan hjælpe med risikostratificeringen og identifikation af, hvilke patienter der kan have gavn af adjuverende terapi. Det patologiske respons på behandling måles ved mængden af ​​resterende, levedygtigt tumorvæv i den resekerede prøve. I overensstemmelse med kriterierne for International Neoadjuvant Melanoma Consortium påvises en fuldstændig patologisk respons (pCR) ved fuldstændig fravær af resterende levedygtige tumorceller; en nær pCR er 50% tumorceller.

Dobbelt checkpoint-hæmning med de distinkte checkpoint-hæmmere relatlimab og nivolumab resulterer i forbedret T-celle-effektorfunktion, der er større end virkningerne af begge antistoffer alene i murine syngene tumormodeller. Anti-LAG-3's evne til at synergi med anti-PD-1 understøtter anvendeligheden af ​​kombineret LAG-3 og PD-1 blokade. Anti-PD-1 har allerede vist potent antitumoraktivitet i flere humane maligniteter, og det er forudset, at LAG-3, når det administreres sammen med anti-PD-1, vil øge antitumorresponserne og potentielt udvide spektret af tumorer, der reagerer på anti-PD-1-behandling med en acceptabel sikkerhedsprofil.

Højrisikostadie IIA og fase IIB/C resekeret melanom repræsenterer en population med højt udækkede behov på grund af potentialet for lokoregionalt, nodalt eller systemisk recidiv, hvilket dramatisk påvirker overlevelsen efter recidiv, især i tilfælde af systemiske recidiv. Patienter med stadium IIB/IIC sygdom har et tykt eller ulcereret primært melanom med en 10-års samlet overlevelse (OS) på henholdsvis 82 % og 75 %, svarende til den, der ses i stadium IIIA og IIIB melanom (88 % og 77 % henholdsvis). I Australien er den nuværende anbefalede standard for pleje for patienter diagnosticeret med AJCC (8. udgave) Stage IIB/C melanom observation.

Den robuste kliniske aktivitet demonstreret af nivolumab og relatlimab hos patienter med stadium III og fremskreden melanom, den håndterbare sikkerhedsprofil og manglen på standardbehandling for patienter, der har høj risiko for recidiv efter en komplet kirurgisk resektion af udvalgt stadium IIA og stadium IIB/IIC melanom understøtter den videre udvikling af denne lægemiddelkombination i denne patientpopulation.

Baseret på de forbedringer set i PFS med tilføjelsen af ​​relatlimab til nivolumab i RELATIVITY 047 og større patologiske responser i neoadjuverende behandling af stadium III melanom, vil denne undersøgelse undersøge den patologiske respons på 2 doser af denne nye kombinationsimmunterapi (på dag 1 og 294) ) hos patienter med AJCC stadium IIB og IIC melanom (dvs. stadium II baseret på biopsi af det primære melanom og et klinisk negativt [CT og ultralydsskanning vurderet] regionale lymfeknudebassin(er)). Melanoma Institute Australias risikoforudsigelsesværktøj vil blive brugt til at udvælge en yderligere højrisikopopulation blandt dem med AJCC stadium IIA melanom, der har behov for adjuverende behandling (dvs. dem, der forventes at have ≥ 20 % tilbagefald efter 5 år (melanomarisk.org.au) .

Neoadjuverende behandling vil blive efterfulgt af sentinel lymfeknudebiopsi og fuldstændig kirurgisk excision af den primære læsion efter 6 uger. Patienter, der har en pCR eller nær-pCR, vil kun gennemgå overvågning. Resterende patienter vil modtage adjuverende behandling med relatlimab 160 mg og nivolumab 480 mg hver 4. uge i 11 cyklusser (i alt i alt 13 cyklusser). Translationelle undersøgelser vil blive udført på vævs-, blod- og afføringsprøver indsamlet ved baseline og i uge 6 for at identificere potentielle prædiktorer eller respons på lægemiddel og identifikation af potentielle biomarkører for tilbagefald. Data om mekanismerne for resistens over for systemiske terapier ved hjælp af tumor- og flydende biopsiprøver kan føre til innovative behandlingsstrategier for at forhindre resistens og forbedre resultaterne i både adjuverende og metastatiske omgivelser. Patienterne vil blive fulgt op for recidiv og overlevelse i 10 år.