Un essai clinique de phase 2 sur le relatlimab et le nivolumab néoadjuvants dans le mélanome cutané à haut risque de stade clinique II (Neo ReNi II)

L'incidence du mélanome de stade II est significativement plus élevée que pour les stades ultérieurs de la maladie, mais les patients de stade II représentent environ 50 % de tous ceux qui développent par la suite une maladie métastatique et meurent. Les mélanomes de stade II ont une épaisseur de Breslow supérieure à 1,0 mm, sans signe clinique de métastases nodales, satellites ou à distance. La stadification pathologique nécessite une évaluation du bassin ganglionnaire régional après cartographie lymphatique et biopsie du ganglion sentinelle (SNB), qui est nécessaire pour la catégorisation N de tous les mélanomes> T1. Par rapport à la maladie de stade III, les mélanomes de stade IIB et IIC ont un moins bon pronostic que les mélanomes de stade IIIA. Le stade IIC partage même le même mauvais pronostic que le stade IIIB.

Les directives de prise en charge mondiales soulignent l'importance d'une biopsie diagnostique initiale pour confirmer le diagnostic de mélanome et déterminer le stade pathologique de la tumeur. Après que le diagnostic et l'épaisseur de Breslow et d'autres caractéristiques ont été établis par l'évaluation histologique de la biopsie d'excision initiale, la prise en charge définitive du mélanome cutané primaire consiste en une excision chirurgicale avec une marge de sécurité de la peau environnante et du tissu sous-cutané. La biopsie du ganglion sentinelle (SNB) doit être envisagée pour les mélanomes d'une épaisseur ≥ 1 mm (≥ 0,8 mm en cas d'ulcération ou d'autres caractéristiques à haut risque), auquel cas une lymphoscintigraphie doit être effectuée juste avant une excision plus large du site de mélanome primaire.

Malgré le risque équivalent, la norme de soins actuelle pour le mélanome de stade IIB/C est l'observation uniquement, bien que cela devrait changer compte tenu des résultats d'études récentes portant sur la pharmacothérapie adjuvante à ce stade. Il est important de noter que le traitement adjuvant systémique est la norme pour la maladie de stade IIIB/C/D. Bien que les patients atteints d'une maladie de stade II contribuent à la plus grande population de mortalité spécifique au mélanome, selon les directives de traitement actuelles, ces patients représentent une population moins susceptible d'être traitée dans le cadre adjuvant et n'ont aucune représentation dans le cadre néoadjuvant.

Les patients à faible risque de récidive avec une maladie de stade IIA (tumeur > 2 à 4 mm d'épaisseur sans ulcération [T3a], ou > 1 à 2 mm d'épaisseur avec ulcération [T2b]), ont une forte probabilité d'être guéris par la chirurgie seule . Cependant, la survie spécifique au mélanome (MSS) à 5 ans au stade IIA est de 94 %, ce qui est comparable aux 93 % du stade IIIB ; les patients atteints d'une maladie de stade IIIA ont un meilleur pronostic que ceux atteints d'une maladie de stade IIC. Les patients diagnostiqués avec une maladie de stade IIB/C à risque plus élevé ont des mélanomes plus épais > 2,0 mm avec ulcération, et > 4,0 mm avec ou sans ulcération, respectivement. Ces patients ont un besoin de prise en charge clinique non satisfait car il n'existe aucune preuve claire d'un traitement adjuvant systémique efficace pour prévenir la récidive de la maladie une fois que la tumeur primaire a été complètement réséquée, ce qui est la norme de soins actuelle pour ces patients. Environ 15 % à 20 % des patients diagnostiqués avec le stade IIB et 30 % des patients diagnostiqués avec un mélanome de stade IIC auront une récidive de leur mélanome à 24 mois. Dans les 5 ans suivant la résection chirurgicale, environ 25 % des patients atteints d'une maladie de stade IIB et 40 % des patients atteints d'une maladie de stade IIC auront une récidive de la maladie. Parmi les patients atteints de mélanome de stade IIB et IIC, une récidive locale survient chez 19 et 11 % respectivement ; 45 et 58 % ont une récidive régionale et 44 et 39 % ont une récidive à distance.

Les patients qui présentent une maladie localisée et des tumeurs primaires de moins de 2,0 mm avec ulcération (T2b), ou une tumeur primaire de > 2,0 à 4,0 mm sans ulcération (T3a) sont classés comme ayant un mélanome de stade IIA. Un sous-ensemble de ces patients présente un risque élevé de récidive et peut bénéficier d'un traitement adjuvant. Le Melanoma Institute Australia a mis au point un outil de prédiction des risques qui sera utilisé pour sélectionner cette population supplémentaire à haut risque (c'est-à-dire celles qui devraient présenter une récurrence ≥ 20 % à 5 ans, melanomarisk.org.au). Le groupe à haut risque est identifié à l'aide des variables suivantes : taux de mitose, (nombre) présence d'ulcération (oui/non), épaisseur de Breslow (mm), envahissement lymphovasculaire (présent vs absent), statut SNB (négatif vs inconnu) , présence de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL), âge (années) et sexe (homme vs femme).

Le concept de déplacement des immunothérapies d'un cadre plus avancé où leur efficacité a été bien établie, vers un cadre de maladie de stade II est bien étayé par les données documentées sur l'innocuité et l'efficacité de ces agents dans le cadre adjuvant. L'introduction d'un traitement systémique plus tôt dans la maladie de stade II est essentielle pour améliorer les résultats à long terme, mais la stratification des risques est nécessaire pour identifier les personnes les plus à risque et gérer le rapport risque/bénéfice compte tenu des toxicités potentielles liées au système immunitaire.

La thérapie néoadjuvante (NAT) dans le mélanome (et plusieurs autres tumeurs solides) est un domaine d'investigation actif avec de nombreux essais terminés et en cours étudiant une variété d'interventions thérapeutiques utilisant diverses conceptions. L'immunothérapie néoadjuvante et les thérapies ciblées entraînent un taux élevé de survie sans récidive (RFS à 2 ans > 95 %) pour les répondeurs pathologiques dans le mélanome de stade III. La prise en charge ultérieure peut être personnalisée en fonction de la réponse néoadjuvante au traitement et fournit en toute sécurité de grandes quantités de tissus pour l'analyse des mécanismes de résistance de ceux qui n'ont pas de réponse pathologique. La plateforme néoadjuvante permet également de tester rapidement de nouvelles combinaisons de médicaments pour éclairer les décisions de passer aux essais de phase III.

Compte tenu des résultats similaires avec le mélanome de stade III, des conclusions de Keynote-716 et des résultats positifs des essais d'immunothérapie néoadjuvante dans la maladie de stade III, l'introduction d'un traitement néoadjuvant pour le mélanome de stade IIB/C est une opportunité d'améliorer les résultats avec 2 doses de traitement 4 semaines d'intervalle. La réponse pathologique à l'immunothérapie peut aider à la stratification des risques et à l'identification des patients susceptibles de bénéficier d'un traitement adjuvant. La réponse pathologique au traitement est mesurée par la quantité de tissu tumoral résiduel viable dans le spécimen réséqué. Conformément aux critères de l'International Neoadjuvant Melanoma Consortium, une réponse pathologique complète (pCR) est démontrée par l'absence totale de cellules tumorales viables résiduelles ; une pCR proche correspond à 50 % de cellules tumorales.

La double inhibition du point de contrôle avec les inhibiteurs distincts du point de contrôle, le relatlimab et le nivolumab, améliore la fonction effectrice des lymphocytes T qui est supérieure aux effets de l'un ou l'autre des anticorps seuls dans les modèles de tumeurs syngéniques murines. La capacité de l'anti-LAG-3 à se synergiser avec l'anti-PD-1 soutient l'utilité du blocage combiné de LAG-3 et PD-1. L'anti-PD-1 a déjà démontré une puissante activité anti-tumorale dans plusieurs tumeurs malignes humaines, et il est envisagé que le LAG-3, lorsqu'il est co-administré avec l'anti-PD-1, améliore les réponses anti-tumorales et élargisse potentiellement le spectre des tumeurs répondant au traitement anti-PD-1 avec un profil de sécurité acceptable.

Le mélanome réséqué de stade IIA et de stade IIB/C à haut risque représente une population dont les besoins non satisfaits sont élevés en raison du potentiel de récidive locorégionale, nodale ou systémique, qui a un impact considérable sur la survie après récidive, en particulier dans le cas de récidives systémiques. Les patients atteints d'une maladie de stade IIB/IIC présentent un mélanome primitif épais ou ulcéré, avec une survie globale (SG) à 10 ans de 82 % et 75 %, respectivement, similaire à celle observée dans les mélanomes de stade IIIA et IIIB (88 % et 77 % respectivement). En Australie, la norme de soins actuellement recommandée pour les patients diagnostiqués avec un mélanome de stade IIB/C AJCC (8e édition) est l'observation.

L'activité clinique robuste démontrée par le nivolumab et le relatlimab chez les patients atteints de mélanome de stade III et avancé, le profil d'innocuité gérable et l'absence de normes de soins pour les patients à haut risque de récidive après une résection chirurgicale complète de certains stades IIA et stade Le mélanome IIB/IIC soutient le développement ultérieur de cette combinaison de médicaments dans cette population de patients.

Sur la base des améliorations observées dans la SSP avec l'ajout du relatlimab au nivolumab dans RELATIVITY 047 et des réponses pathologiques majeures dans le traitement néoadjuvant du mélanome de stade III, cette étude étudiera la réponse pathologique à 2 doses de cette nouvelle immunothérapie combinée (aux jours 1 et 294 ) chez les patients atteints de mélanome AJCC de stade IIB et IIC (c.-à-d. stade II basé sur la biopsie du mélanome primitif et un (des) bassin(s) ganglionnaire(s) régional(aux) cliniquement négatif [scanner et échographie évalué(s)]. L'outil de prédiction des risques du Melanoma Institute Australia sera utilisé pour sélectionner une population supplémentaire à haut risque parmi les personnes atteintes d'un mélanome de stade IIA de l'AJCC nécessitant un traitement adjuvant (c'est-à-dire celles dont la récidive est estimée à ≥ 20 % à 5 ans (melanomarisk.org.au) .

Le traitement néoadjuvant sera suivi d'une biopsie du ganglion sentinelle et d'une exérèse chirurgicale complète de la lésion primaire à 6 semaines. Les patients qui ont une pCR ou une quasi-pCR feront l'objet d'une surveillance uniquement. Les patients restants recevront un traitement adjuvant avec relatlimab 160 mg et nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines pendant 11 cycles (pour un total global de 13 cycles). Des études translationnelles seront réalisées sur des échantillons de tissus, de sang et de selles prélevés au départ et à la semaine 6 pour identifier les prédicteurs potentiels ou la réponse au médicament et l'identification des biomarqueurs potentiels de récidive. Les données sur les mécanismes de résistance aux thérapies systémiques utilisant des échantillons de tumeurs et de biopsie liquide peuvent conduire à des stratégies de traitement innovantes pour prévenir la résistance et améliorer les résultats dans les contextes adjuvant et métastatique. Les patients seront suivis pour la récidive et la survie pendant 10 ans.