Uno studio clinico di fase 2 su Relatlimab e Nivolumab neoadiuvanti nel melanoma cutaneo ad alto rischio, in stadio clinico II (Neo ReNi II)

L'incidenza del melanoma in stadio II è significativamente più alta rispetto agli stadi successivi della malattia, ma i pazienti in stadio II rappresentano circa il 50% di tutti coloro che successivamente sviluppano malattia metastatica e muoiono. I melanomi in stadio II hanno uno spessore di Breslow maggiore di 1,0 mm, senza evidenza clinica di metastasi linfonodali, satelliti o distanti. La stadiazione patologica richiede la valutazione del bacino linfonodale regionale dopo la mappatura linfatica e la biopsia del linfonodo sentinella (SNB), necessaria per la categorizzazione N di tutti i melanomi >T1. Rispetto alla malattia in stadio III, lo stadio IIB e IIC hanno una prognosi peggiore rispetto ai melanomi in stadio IIIA. Lo stadio IIC condivide anche la stessa prognosi infausta dello stadio IIIB.

Le linee guida di gestione globale sottolineano l'importanza di una biopsia diagnostica iniziale per confermare la diagnosi di melanoma e stadiare patologicamente il tumore. Dopo che la diagnosi e lo spessore di Breslow e altre caratteristiche sono state stabilite dalla valutazione istologica della biopsia di escissione iniziale, la gestione definitiva del melanoma cutaneo primario consiste nell'escissione chirurgica con un margine di sicurezza della cute circostante e del tessuto sottocutaneo. La biopsia del linfonodo sentinella (SNB) deve essere presa in considerazione per i melanomi di spessore ≥ 1 mm (≥ 0,8 mm se ulcerati o altre caratteristiche ad alto rischio), nel qual caso la linfoscintigrafia deve essere eseguita appena prima di un'asportazione più ampia del sito del melanoma primario.

Nonostante il rischio equivalente, l'attuale standard di cura per il melanoma in stadio IIB/C è solo l'osservazione, anche se si prevede che questo cambierà dati i risultati di recenti studi che hanno indagato la terapia farmacologica adiuvante in questo stadio. È importante sottolineare che la terapia adiuvante sistemica è standard per la malattia in stadio IIIB/C/D. Sebbene i pazienti con malattia in stadio II contribuiscano alla mortalità specifica per melanoma nella popolazione più numerosa, secondo le attuali linee guida terapeutiche, questi pazienti rappresentano una popolazione che ha meno probabilità di essere trattata nel contesto adiuvante e non hanno alcuna rappresentanza nel contesto neoadiuvante.

I pazienti a basso rischio di recidiva con malattia in stadio IIA (tumore >2-4 mm di spessore senza ulcerazione [T3a], o >1-2 mm di spessore con ulcerazione [T2b]), hanno un'alta probabilità di essere curati con la sola chirurgia . Tuttavia, la sopravvivenza specifica per il melanoma a 5 anni (MSS) nello stadio IIA è del 94%, che è paragonabile al 93% dello stadio IIIB; i pazienti con malattia in stadio IIIA hanno una prognosi migliore rispetto a quelli con malattia in stadio IIC. I pazienti con diagnosi di malattia in stadio IIB/C ad alto rischio hanno rispettivamente melanomi più spessi > 2,0 mm con ulcerazione e > 4,0 mm con o senza ulcerazione. Questi pazienti hanno un'esigenza di gestione clinica insoddisfatta in quanto non vi è una chiara evidenza di un'efficace terapia adiuvante sistemica per prevenire la recidiva della malattia una volta che il tumore primario è stato completamente asportato, che è l'attuale standard di cura per questi pazienti. Circa il 15-20% dei pazienti con diagnosi di stadio IIB e il 30% dei pazienti con diagnosi di melanoma di stadio IIC avranno una recidiva del melanoma a 24 mesi. Entro 5 anni dalla resezione chirurgica, circa il 25% dei pazienti con malattia in stadio IIB e il 40% dei pazienti con malattia in stadio IIC avranno una recidiva della malattia. Tra i pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC la recidiva locale si verifica rispettivamente nel 19 e nell'11%; Il 45 e il 58% presenta recidive regionali e il 44 e il 39% presenta recidive a distanza.

I pazienti che presentano una malattia localizzata e tumori primari inferiori a 2,0 mm con ulcerazione (T2b) o tumore primitivo da >2,0 a 4,0 mm senza ulcerazione (T3a) sono classificati come affetti da melanoma in stadio IIA. Un sottogruppo di questi pazienti ha un alto rischio di recidiva e può trarre beneficio dal trattamento adiuvante. Il Melanoma Institute Australia ha sviluppato uno strumento di previsione del rischio che verrà utilizzato per selezionare questa popolazione aggiuntiva ad alto rischio (ovvero, quelli previsti con una recidiva ≥ 20% a 5 anni, melanomarisk.org.au). Il gruppo ad alto rischio viene identificato utilizzando le seguenti variabili: tasso mitotico, (conteggio) presenza di ulcerazione (sì/no), spessore di Breslow (mm), invasione linfovascolare (presente vs. assente), stato SNB (negativo vs non noto) , presenza di linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL), età (anni) e sesso (maschio vs. femmina).

Il concetto di spostare le immunoterapie da un contesto più avanzato in cui la loro efficacia è stata ben consolidata, a un contesto di malattia in stadio II è ben supportato dai dati documentati sulla sicurezza e sull'efficacia di questi agenti nel contesto adiuvante. L'introduzione precoce del trattamento sistemico nella malattia in stadio II è la chiave per migliorare i risultati a lungo termine, ma è necessaria la stratificazione del rischio per identificare i soggetti più a rischio e gestire il rapporto rischio/beneficio date le potenziali tossicità immuno-correlate.

La terapia neoadiuvante (NAT) nel melanoma (e molti altri tumori solidi) è un'area di indagine attiva con numerosi studi completati e in corso che studiano una varietà di interventi terapeutici che utilizzano diversi disegni. L'immunoterapia neoadiuvante e le terapie mirate determinano un alto tasso di sopravvivenza libera da recidiva (RFS a 2 anni >95%) per i responder patologici nel melanoma in stadio III. La gestione successiva può essere personalizzata in base alla risposta neoadiuvante alla terapia e fornisce in modo sicuro grandi quantità di tessuto per l'analisi dei meccanismi di resistenza da coloro che non hanno una risposta patologica. La piattaforma neoadiuvante consente inoltre di testare rapidamente nuove combinazioni di farmaci che informano le decisioni per procedere agli studi di fase III.

Dati i risultati simili con il melanoma in stadio III, i risultati di Keynote-716 e i risultati positivi degli studi di immunoterapia neoadiuvante nella malattia in stadio III, l'introduzione della terapia neoadiuvante per il melanoma in stadio IIB/C è un'opportunità per migliorare i risultati con 2 dosi di trattamento 4 settimane di distanza. La risposta patologica all'immunoterapia può aiutare la stratificazione del rischio e l'identificazione di quali pazienti possono trarre beneficio dalla terapia adiuvante. La risposta patologica al trattamento è misurata dalla quantità di tessuto tumorale vitale residuo nel campione resecato. In accordo con i criteri dell'International Neoadjuvant Melanoma Consortium, una risposta patologica completa (pCR) è dimostrata dalla completa assenza di cellule tumorali vitali residue; un pCR vicino è il 50% di cellule tumorali.

La doppia inibizione del checkpoint con i distinti inibitori del checkpoint relatlimab e nivolumab si traduce in una maggiore funzione effettrice delle cellule T che è maggiore degli effetti di entrambi gli anticorpi da soli nei modelli murini di tumori singenici. La capacità dell'anti-LAG-3 di entrare in sinergia con l'anti-PD-1 supporta l'utilità del blocco combinato di LAG-3 e PD-1. L'anti-PD-1 ha già dimostrato una potente attività antitumorale in molteplici tumori maligni umani e si prevede che LAG-3, se co-somministrato con anti-PD-1, migliorerà le risposte antitumorali e potenzialmente amplierà lo spettro di tumori che rispondono al trattamento anti-PD-1 con un profilo di sicurezza accettabile.

Il melanoma resecato in stadio IIA e stadio IIB/C ad alto rischio rappresenta una popolazione con bisogni insoddisfatti elevati a causa del potenziale di recidiva locoregionale, linfonodale o sistemica, che ha un impatto drammatico sulla sopravvivenza post-recidiva, specialmente nel caso di recidive sistemiche. I pazienti con malattia in stadio IIB/IIC hanno un melanoma primario spesso o ulcerato, con una sopravvivenza globale (OS) a 10 anni dell'82% e del 75%, rispettivamente, simile a quella osservata nel melanoma in stadio IIIA e IIIB (88% e 77% rispettivamente). In Australia, l'attuale standard di cura raccomandato per i pazienti con diagnosi di melanoma in stadio IIB/C AJCC (8a edizione) è l'osservazione.

La solida attività clinica dimostrata da nivolumab e relatlimab nei pazienti con stadio III e melanoma avanzato, il profilo di sicurezza gestibile e la mancanza di standard di cura per i pazienti ad alto rischio di recidiva dopo una resezione chirurgica completa di selezionati stadi IIA e stadio Il melanoma IIB/IIC supporta l'ulteriore sviluppo di questa combinazione di farmaci in questa popolazione di pazienti.

Sulla base dei miglioramenti osservati nella PFS con l'aggiunta di relatlimab a nivolumab in RELATIVITY 047 e delle principali risposte patologiche nel trattamento neoadiuvante del melanoma in stadio III, questo studio esaminerà la risposta patologica a 2 dosi di questa nuova immunoterapia di combinazione (nei giorni 1 e 294 ) in pazienti con melanoma AJCC in stadio IIB e IIC (es. stadio II basato sulla biopsia del melanoma primario e su un bacino linfonodale regionale clinicamente negativo [valutato mediante TC ed ecografia]. Lo strumento di previsione del rischio del Melanoma Institute Australia verrà utilizzato per selezionare un'ulteriore popolazione ad alto rischio tra quelle con melanoma AJCC in stadio IIA che necessitano di trattamento adiuvante (ovvero, quelle che si prevede abbiano una recidiva ≥ 20% a 5 anni (melanomarisk.org.au) .

Il trattamento neoadiuvante sarà seguito dalla biopsia del linfonodo sentinella e dall'escissione chirurgica completa della lesione primaria a 6 settimane. I pazienti con pCR o near-pCR saranno sottoposti solo a sorveglianza. I restanti pazienti riceveranno un trattamento adiuvante con relatlimab 160 mg e nivolumab 480 mg ogni 4 settimane per 11 cicli (per un totale complessivo di 13 cicli). Verranno eseguiti studi traslazionali su campioni di tessuto, sangue e feci raccolti al basale e alla settimana 6 per identificare potenziali predittori o risposta al farmaco e identificazione di potenziali biomarcatori di recidiva. I dati sui meccanismi di resistenza alle terapie sistemiche che utilizzano campioni di biopsia tumorale e liquida possono portare a strategie di trattamento innovative per prevenire la resistenza e migliorare i risultati sia in ambito adiuvante che metastatico. I pazienti saranno seguiti per recidiva e sopravvivenza per 10 anni.