En fase 2 klinisk studie av neoadjuvant Relatlimab og Nivolumab i høyrisiko, klinisk stadium II kutan melanom (Neo ReNi II)

Forekomsten av stadium II melanom er betydelig høyere enn for senere stadier av sykdommen, men stadium II-pasienter utgjør omtrent 50 % av alle de som senere utvikler metastatisk sykdom og dør. Stage II melanomer har en Breslow-tykkelse større enn 1,0 mm, uten kliniske bevis på nodal-, satellitt- eller fjernmetastaser. Patologisk stadieinndeling krever evaluering av det regionale nodebassenget etter lymfatisk kartlegging og sentinel node biopsi (SNB), som er nødvendig for N-kategorisering av alle >T1 melanomer. Sammenlignet med stadium III sykdom har stadium IIB og IIC dårligere prognose enn stadium IIIA melanomer. Stage IIC deler til og med den samme dårlige prognosen som stadium IIIB.

Globale retningslinjer for ledelse fremhever viktigheten av en innledende diagnostisk biopsi for å bekrefte diagnosen melanom og patologisk iscenesette svulsten. Etter at diagnosen og Breslow-tykkelsen og andre funksjoner er etablert ved histologisk vurdering av den innledende eksisjonsbiopsien, består den definitive behandlingen av primært kutant melanom av kirurgisk eksisjon med en sikkerhetsmargin av omkringliggende hud og subkutant vev. Sentinel-lymfeknutebiopsi (SNB) bør vurderes for melanomer ≥ 1 mm tykkelse (≥ 0,8 mm ved sårdannelse eller andre høyrisikotrekk), i så fall må lymfoscintigrafi utføres like før en bredere eksisjon av det primære melanomstedet.

Til tross for tilsvarende risiko, er dagens standard for omsorg for stadium IIB/C melanom kun observasjon, selv om dette forventes å endre seg gitt resultatene fra nyere studier som undersøker adjuvant medikamentell behandling i dette stadiet. Viktigere er at systemisk adjuvant terapi er standard for stadium IIIB/C/D sykdom. Selv om pasienter med stadium II sykdom bidrar med den største populasjonen til melanomspesifikk dødelighet, representerer disse pasientene i henhold til gjeldende behandlingsretningslinjer en populasjon mindre sannsynlighet for å bli behandlet i adjuvant setting og har ingen representasjon i neoadjuvant setting.

Pasienter med lav risiko for tilbakefall med stadium IIA sykdom (svulst >2-4 mm i tykkelse uten sårdannelse [T3a], eller >1 til 2 mm i tykkelse med sårdannelse [T2b]), har stor sannsynlighet for å bli helbredet ved kirurgi alene . Imidlertid er 5-års melanomspesifikk overlevelse (MSS) i stadium IIA 94 %, som er sammenlignbar med 93 % av stadium IIIB; pasienter med stadium IIIA sykdom har en bedre prognose enn de med stadium IIC sykdom. Pasienter diagnostisert med høyere risiko stadium IIB/C sykdom har henholdsvis tykkere melanomer > 2,0 mm med sårdannelse og > 4,0 mm med eller uten sårdannelse. Disse pasientene har et udekket klinisk behandlingsbehov da det ikke er klare bevis for effektiv systemisk adjuvant terapi for å forhindre tilbakefall av sykdom når primærtumoren er fullstendig resekert, som er gjeldende standard for behandling for disse pasientene. Omtrent 15 % til 20 % av pasientene diagnostisert med Stage IIB og 30 % av pasientene diagnostisert med Stage IIC melanom vil ha et tilbakefall av føflekkreft etter 24 måneder. Innen 5 år etter kirurgisk reseksjon vil omtrent 25 % av pasientene med Stage IIB sykdom og 40 % av pasientene med Stage IIC sykdom få tilbakefall av sykdommen. Blant pasienter med stadium IIB og IIC melanom forekommer lokalt tilbakefall hos henholdsvis 19 og 11 %; 45 og 58 % opplever regionalt residiv og 44 og 39 % har fjernt residiv.

Pasienter som har lokalisert sykdom og primære svulster på mindre enn 2,0 mm med sårdannelse (T2b), eller primærtumor på >2,0 til 4,0 mm uten sårdannelse (T3a), kategoriseres med stadium IIA melanom. En undergruppe av disse pasientene har høy risiko for tilbakefall og kan ha nytte av adjuvant behandling. Melanoma Institute Australia har utviklet et risikoprediksjonsverktøy som vil bli brukt til å velge denne ekstra høyrisikopopulasjonen (dvs. de som er spådd å ha ≥ 20 % tilbakefall etter 5 år, melanomarisk.org.au). Høyrisikogruppen identifiseres ved hjelp av følgende variabler: mitotisk rate, (antall) tilstedeværelse av sårdannelse (ja/nei), Breslow-tykkelse (mm), lymfovaskulær invasjon (tilstede vs. fraværende), SNB-status (negativ vs ikke kjent) , tilstedeværelse av tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL), alder (år) og kjønn (mann vs. kvinne).

Konseptet med å flytte immunterapier fra en mer avansert setting hvor deres effektivitet er godt etablert, til en setting av stadium II sykdom er godt støttet av de dokumenterte sikkerhets- og effektdataene til disse midlene i adjuvant setting. Å introdusere systemisk behandling tidligere i stadium II sykdom er nøkkelen til å forbedre langsiktige resultater, men risikostratifisering er nødvendig for å identifisere de som har størst risiko og håndtere risiko/nytte-forholdet gitt de potensielle immunrelaterte toksisitetene.

Neoadjuvant terapi (NAT) ved melanom (og flere andre solide svulster) er et område for aktiv undersøkelse med en rekke fullførte og pågående studier som studerer en rekke terapeutiske intervensjoner ved bruk av forskjellige design. Neoadjuvant immunterapi og målrettede terapier resulterer i en høy gjentaksfri overlevelse (2-års RFS >95%) for patologisk respondere i stadium III melanom. Etterfølgende behandling kan tilpasses basert på neoadjuvant respons på terapi og gir trygt store mengder vev for analyse av resistensmekanismer fra de som ikke har en patologisk respons. Den neoadjuvante plattformen tillater også rask testing av nye medikamentkombinasjoner som informerer beslutninger om å gå videre til fase III-studier.

Gitt de lignende resultatene med stadium III melanom, funnene fra Keynote-716, og de positive resultatene fra neoadjuvant immunterapistudier i stadium III sykdom, er introduksjon av neoadjuvant terapi for stadium IIB/C melanom en mulighet til å forbedre resultatene med 2 doser behandling 4 uker fra hverandre. Den patologiske responsen på immunterapi kan hjelpe risikostratifiseringen og identifiseringen av hvilke pasienter som kan ha nytte av adjuvant terapi. Den patologiske responsen på behandling måles ved mengden gjenværende, levedyktig tumorvev i den resekerte prøven. I samsvar med kriteriene for International Neoadjuvant Melanoma Consortium, er en fullstendig patologisk respons (pCR) demonstrert ved fullstendig fravær av gjenværende levedyktige tumorceller; en nær pCR er 50 % tumorceller.

Dobbel sjekkpunkthemming med de distinkte sjekkpunkthemmerne relatlimab og nivolumab resulterer i forbedret T-celle effektorfunksjon som er større enn effekten av begge antistoffene alene i murine syngene tumormodeller. Evnen til anti-LAG-3 til å synergi med anti-PD-1 støtter nytten av kombinert LAG-3 og PD-1 blokade. Anti-PD-1 har allerede vist potent antitumoraktivitet i flere humane maligniteter, og det er antatt at LAG-3, når det administreres sammen med anti-PD-1, vil forsterke antitumorresponsene og potensielt utvide spekteret av svulster som reagerer på anti-PD-1-behandling med en akseptabel sikkerhetsprofil.

Høyrisiko stadium IIA og stadium IIB/C resekert melanom representerer en populasjon med høyt udekket behov på grunn av potensialet for lokoregionalt, nodalt eller systemisk residiv, noe som dramatisk påvirker overlevelsen etter residiv, spesielt i tilfelle systemiske residiv. Pasienter med stadium IIB/IIC-sykdom har et tykt eller sårformet primært melanom, med en 10-års total overlevelse (OS) på henholdsvis 82 % og 75 %, tilsvarende det som sees i stadium IIIA og IIIB melanom (88 % og 77 % henholdsvis). I Australia er den gjeldende anbefalte standarden for omsorg for pasienter diagnostisert med AJCC (8. utgave) Stage IIB/C melanom observasjon.

Den robuste kliniske aktiviteten demonstrert av nivolumab og relatlimab hos pasienter med stadium III og avansert melanom, den håndterbare sikkerhetsprofilen og mangelen på standardbehandling for pasienter som har høy risiko for residiv etter en fullstendig kirurgisk reseksjon av utvalgt stadium IIA og stadium IIB/IIC melanom støtter videre utvikling av denne medikamentkombinasjonen i denne pasientpopulasjonen.

Basert på forbedringene sett i PFS med tillegg av relatlimab til nivolumab i RELATIVITY 047 og store patologiske responser i neoadjuvant behandling av stadium III melanom, vil denne studien undersøke den patologiske responsen på 2 doser av denne nye kombinasjonsimmunterapien (på dag 1 og 294) ) hos pasienter med AJCC stadium IIB og IIC melanom (dvs. stadium II basert på biopsi av det primære melanomet og et klinisk negativt [CT og ultralydsskanning vurdert] regionale lymfeknutebasseng(er)). Melanoma Institute Australias risikoprediksjonsverktøy vil bli brukt til å velge en ekstra høyrisikopopulasjon fra de med AJCC stadium IIA melanom som trenger adjuvant behandling (dvs. de som er spådd å ha ≥ 20 % tilbakefall etter 5 år (melanomarisk.org.au) .

Neoadjuvant behandling vil bli fulgt av vaktpostlymfeknutebiopsi og fullstendig kirurgisk eksisjon av den primære lesjonen etter 6 uker. Pasienter som har en pCR eller nesten-pCR vil kun gjennomgå overvåking. Gjenværende pasienter vil få adjuvant behandling med relatlimab 160 mg og nivolumab 480 mg hver 4. uke i 11 sykluser (for totalt 13 sykluser). Translasjonsstudier vil bli utført på vevs-, blod- og avføringsprøver samlet ved baseline og ved uke 6 for å identifisere potensielle prediktorer eller respons på medikament og identifisering av potensielle biomarkører for residiv. Data om mekanismene for resistens mot systemiske terapier ved bruk av tumor- og flytende biopsiprøver kan føre til innovative behandlingsstrategier for å forhindre resistens og forbedre resultatene i både adjuvante og metastatiske innstillinger. Pasientene skal følges opp for residiv og overlevelse i 10 år.