Eine klinische Phase-2-Studie mit neoadjuvantem Relatlimab und Nivolumab bei kutanem Melanom im klinischen Stadium II mit hohem Risiko (Neo ReNi II)

Die Inzidenz von Melanomen im Stadium II ist signifikant höher als in späteren Stadien der Krankheit, aber Patienten im Stadium II machen ungefähr 50 % aller Patienten aus, die später Metastasen entwickeln und sterben. Melanome im Stadium II haben eine Breslow-Dicke von mehr als 1,0 mm, ohne klinische Anzeichen von Lymphknoten-, Satelliten- oder Fernmetastasen. Das pathologische Staging erfordert eine Beurteilung des regionalen Knotenbeckens nach lymphatischer Kartierung und Sentinel-Node-Biopsie (SNB), was für die N-Kategorisierung aller >T1-Melanome erforderlich ist. Im Vergleich zum Stadium III haben die Stadien IIB und IIC eine schlechtere Prognose als Melanome im Stadium IIIA. Stadium IIC hat sogar die gleiche schlechte Prognose wie Stadium IIIB.

Globale Behandlungsrichtlinien betonen die Bedeutung einer initialen diagnostischen Biopsie zur Bestätigung der Melanomdiagnose und zur pathologischen Einstufung des Tumors. Nachdem die Diagnose und die Breslow-Dicke und andere Merkmale durch histologische Beurteilung der anfänglichen Exzisionsbiopsie festgestellt wurden, besteht die endgültige Behandlung des primären kutanen Melanoms aus der chirurgischen Exzision mit einem Sicherheitssaum der umgebenden Haut und des subkutanen Gewebes. Eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SNB) sollte bei Melanomen mit einer Dicke von ≥ 1 mm (≥ 0,8 mm bei Ulzerationen oder anderen Hochrisikomerkmalen) in Betracht gezogen werden. In diesem Fall muss eine Lymphszintigraphie unmittelbar vor einer breiteren Exzision der primären Melanomstelle durchgeführt werden.

Trotz des gleichen Risikos ist der derzeitige Behandlungsstandard für das Melanom im Stadium IIB/C nur Beobachtung, obwohl sich dies angesichts der Ergebnisse neuerer Studien zur Untersuchung der adjuvanten medikamentösen Therapie in diesem Stadium voraussichtlich ändern wird. Wichtig ist, dass die systemische adjuvante Therapie im Stadium IIIB/C/D der Erkrankung Standard ist. Obwohl Patienten im Stadium II die größte Population zur melanomspezifischen Sterblichkeit beitragen, stellen diese Patienten nach den aktuellen Behandlungsrichtlinien eine Population dar, die mit geringerer Wahrscheinlichkeit im adjuvanten Setting behandelt wird, und sind im neoadjuvanten Setting nicht vertreten.

Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko im Stadium IIA (Tumor > 2–4 mm dick ohne Ulzeration [T3a] oder > 1–2 mm dick mit Ulzeration [T2b]) haben eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie allein durch eine Operation geheilt werden . Das melanomspezifische 5-Jahres-Überleben (MSS) im Stadium IIA beträgt jedoch 94 %, was mit den 93 % im Stadium IIIB vergleichbar ist; Patienten im Stadium IIIA haben eine bessere Prognose als Patienten im Stadium IIC. Patienten mit diagnostizierter Hochrisiko-Erkrankung im Stadium IIB/C haben dickere Melanome > 2,0 mm mit Ulzeration bzw. > 4,0 mm mit oder ohne Ulzeration. Diese Patienten haben einen ungedeckten klinischen Behandlungsbedarf, da es keine eindeutigen Beweise für eine wirksame systemische adjuvante Therapie gibt, um ein Wiederauftreten der Krankheit zu verhindern, nachdem der Primärtumor vollständig entfernt wurde, was der derzeitige Behandlungsstandard für diese Patienten ist. Ungefähr 15 % bis 20 % der Patienten, bei denen ein Melanom im Stadium IIB diagnostiziert wurde, und 30 % der Patienten, bei denen ein Melanom im Stadium IIC diagnostiziert wurde, erleiden nach 24 Monaten ein Wiederauftreten ihres Melanoms. Innerhalb von 5 Jahren nach der chirurgischen Resektion erleiden etwa 25 % der Patienten im Stadium IIB und 40 % der Patienten im Stadium IIC ein Rezidiv. Bei Patienten mit Melanom im Stadium IIB und IIC tritt ein Lokalrezidiv bei 19 bzw. 11 % auf; Bei 45 und 58 % kommt es zu einem regionalen Rezidiv und bei 44 und 39 % zu einem Fernrezidiv.

Patienten mit lokalisierter Erkrankung und Primärtumoren von weniger als 2,0 mm mit Ulzeration (T2b) oder Primärtumoren von > 2,0 bis 4,0 mm ohne Ulzeration (T3a) werden als Melanom im Stadium IIA eingestuft. Eine Untergruppe dieser Patienten hat ein hohes Rezidivrisiko und kann von einer adjuvanten Behandlung profitieren. Das Melanoma Institute Australia hat ein Risikovorhersage-Tool entwickelt, das verwendet wird, um diese zusätzliche Hochrisikopopulation auszuwählen (d. h. diejenigen, bei denen ein Rückfall von ≥ 20 % nach 5 Jahren vorhergesagt wird, melanomarisk.org.au). Die Hochrisikogruppe wird anhand der folgenden Variablen identifiziert: Mitoserate, (Anzahl) Vorhandensein von Ulzerationen (ja/nein), Breslow-Dicke (mm), lymphovaskuläre Invasion (vorhanden vs. nicht vorhanden), SNB-Status (negativ vs. nicht bekannt) , Vorhandensein tumorinfiltrierender Lymphozyten (TILs), Alter (Jahre) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).

Das Konzept, Immuntherapien aus einem fortgeschritteneren Umfeld, in dem ihre Wirksamkeit gut etabliert ist, in ein Umfeld der Erkrankung im Stadium II zu verlagern, wird durch die dokumentierten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten dieser Wirkstoffe im adjuvanten Umfeld gut unterstützt. Die Einleitung einer systemischen Behandlung zu einem früheren Zeitpunkt im Stadium II der Erkrankung ist der Schlüssel zur Verbesserung der langfristigen Ergebnisse, aber eine Risikostratifizierung ist erforderlich, um die am stärksten gefährdeten Patienten zu identifizieren und das Nutzen-Risiko-Verhältnis angesichts der potenziellen immunbedingten Toxizitäten zu steuern.

Die neoadjuvante Therapie (NAT) beim Melanom (und mehreren anderen soliden Tumoren) ist ein Bereich aktiver Forschung mit zahlreichen abgeschlossenen und laufenden Studien, in denen eine Vielzahl von therapeutischen Interventionen mit unterschiedlichen Designs untersucht werden. Neoadjuvante Immuntherapie und zielgerichtete Therapien führen zu einer hohen rezidivfreien Überlebensrate (2-Jahres-RFS > 95 %) für Patienten mit pathologischem Ansprechen beim Melanom im Stadium III. Das nachfolgende Management kann basierend auf dem neoadjuvanten Ansprechen auf die Therapie personalisiert werden und stellt sicher große Mengen an Gewebe zur Analyse von Resistenzmechanismen von Patienten bereit, die kein pathologisches Ansprechen zeigen. Die neoadjuvante Plattform ermöglicht auch das schnelle Testen neuartiger Arzneimittelkombinationen, die fundierte Entscheidungen zur Durchführung von Phase-III-Studien treffen.

Angesichts der ähnlichen Ergebnisse beim Melanom im Stadium III, der Ergebnisse aus Keynote-716 und der positiven Ergebnisse neoadjuvanter Immuntherapiestudien bei der Erkrankung im Stadium III ist die Einführung einer neoadjuvanten Therapie beim Melanom im Stadium IIB/C eine Gelegenheit, die Ergebnisse mit 2 Behandlungsdosen zu verbessern 4 Wochen auseinander. Das pathologische Ansprechen auf die Immuntherapie kann bei der Risikostratifizierung und Identifizierung, welche Patienten von einer adjuvanten Therapie profitieren könnten, hilfreich sein. Das pathologische Ansprechen auf die Behandlung wird anhand der Menge an restlichem, lebensfähigem Tumorgewebe in der resezierten Probe gemessen. In Übereinstimmung mit den Kriterien des International Neoadjuvant Melanoma Consortium wird ein vollständiges pathologisches Ansprechen (pCR) durch das vollständige Fehlen verbleibender lebensfähiger Tumorzellen nachgewiesen; ein naher pCR besteht zu 50 % aus Tumorzellen.

Die duale Checkpoint-Hemmung mit den unterschiedlichen Checkpoint-Inhibitoren Relatlimab und Nivolumab führt zu einer verbesserten T-Zell-Effektorfunktion, die größer ist als die Wirkung eines der beiden Antikörper allein in murinen syngenen Tumormodellen. Die Fähigkeit von Anti-LAG-3, mit Anti-PD-1 zu synergieren, unterstützt die Nützlichkeit einer kombinierten LAG-3- und PD-1-Blockade. Anti-PD-1 hat bereits eine starke Anti-Tumor-Aktivität bei mehreren bösartigen Erkrankungen des Menschen gezeigt, und es ist vorgesehen, dass LAG-3 bei gleichzeitiger Verabreichung mit Anti-PD-1 die Anti-Tumor-Antworten verstärken und möglicherweise das Spektrum erweitern wird von Tumoren, die auf eine Anti-PD-1-Behandlung mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil ansprechen.

Resezierte Hochrisiko-Melanome im Stadium IIA und Stadium IIB/C stellen eine Population mit hohem ungedecktem Bedarf dar, da die Möglichkeit eines lokoregionären, nodalen oder systemischen Rezidivs besteht, was sich dramatisch auf das Überleben nach dem Rezidiv auswirkt, insbesondere im Fall systemischer Rezidive. Patienten im Stadium IIB/IIC haben ein dickes oder ulzeriertes primäres Melanom mit einem 10-Jahres-Gesamtüberleben (OS) von 82 % bzw. 75 %, ähnlich wie beim Melanom im Stadium IIIA und IIIB (88 % bzw. 77 %). beziehungsweise). In Australien ist der derzeit empfohlene Behandlungsstandard für Patienten, bei denen ein Melanom im Stadium IIB/C des AJCC (8. Ausgabe) diagnostiziert wurde, die Beobachtung.

Die robuste klinische Aktivität von Nivolumab und Relatlimab bei Patienten mit Stadium III und fortgeschrittenem Melanom, das überschaubare Sicherheitsprofil und das Fehlen eines Behandlungsstandards für Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach einer vollständigen chirurgischen Resektion ausgewählter Stadien IIA und Stadien IIB/IIC-Melanom unterstützt die Weiterentwicklung dieser Wirkstoffkombination in dieser Patientenpopulation.

Basierend auf den Verbesserungen, die bei PFS durch die Zugabe von Relatlimab zu Nivolumab in RELATIVITY 047 und den großen pathologischen Reaktionen bei der neoadjuvanten Behandlung des Melanoms im Stadium III beobachtet wurden, wird diese Studie die pathologische Reaktion auf 2 Dosen dieser neuartigen Kombinations-Immuntherapie (an den Tagen 1 und 294 ) bei Patienten mit AJCC-Melanom im Stadium IIB und IIC (d. h. Stadium II basierend auf einer Biopsie des primären Melanoms und einem klinisch negativen [CT- und Ultraschalluntersuchung beurteilt] regionalen Lymphknotenbecken). Das Risikovorhersage-Tool des Melanoma Institute Australia wird verwendet, um eine zusätzliche Hochrisikopopulation aus denjenigen mit Melanomen im AJCC-Stadium IIA auszuwählen, die eine adjuvante Behandlung benötigen (d. h. diejenigen, bei denen ein Rezidiv von ≥ 20 % nach 5 Jahren vorhergesagt wird (melanomarisk.org.au) .

Auf die neoadjuvante Behandlung folgen eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie und eine vollständige chirurgische Exzision der primären Läsion nach 6 Wochen. Patienten mit einer pCR oder nahe einer pCR werden nur überwacht. Die verbleibenden Patienten erhalten eine adjuvante Behandlung mit Relatlimab 160 mg und Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen für 11 Zyklen (insgesamt 13 Zyklen). An Gewebe-, Blut- und Stuhlproben, die zu Studienbeginn und in Woche 6 entnommen wurden, werden translationale Studien durchgeführt, um potenzielle Prädiktoren für das Ansprechen auf das Medikament und potenzielle Biomarker für ein Wiederauftreten zu identifizieren. Daten zu den Mechanismen der Resistenz gegen systemische Therapien unter Verwendung von Tumor- und Flüssigbiopsieproben können zu innovativen Behandlungsstrategien führen, um Resistenzen zu verhindern und die Ergebnisse sowohl im adjuvanten als auch im metastasierten Umfeld zu verbessern. Die Patienten werden 10 Jahre lang hinsichtlich Rezidiv und Überleben nachbeobachtet.