Um ensaio clínico de Fase 2 de Relatlimabe Neoadjuvante e Nivolumabe em Melanoma Cutâneo de Alto Risco, Estágio Clínico II (Neo ReNi II)

A incidência de melanoma em estágio II é significativamente maior do que nos estágios posteriores da doença, mas os pacientes em estágio II representam aproximadamente 50% de todos aqueles que subsequentemente desenvolvem doença metastática e morrem. Melanomas de estágio II têm uma espessura de Breslow maior que 1,0 mm, sem evidência clínica de metástases nodais, satélites ou à distância. O estadiamento patológico requer avaliação da bacia linfonodal regional após mapeamento linfático e biópsia do linfonodo sentinela (SNB), o que é necessário para a classificação N de todos os melanomas >T1. Em comparação com a doença em estágio III, os estágios IIB e IIC têm um prognóstico pior do que os melanomas de estágio IIIA. O estágio IIC ainda compartilha o mesmo prognóstico ruim do estágio IIIB.

As diretrizes globais de gerenciamento destacam a importância de uma biópsia diagnóstica inicial para confirmar o diagnóstico de melanoma e para estadiar patologicamente o tumor. Após o diagnóstico e a espessura de Breslow e outras características terem sido estabelecidas pela avaliação histológica da biópsia de excisão inicial, o tratamento definitivo do melanoma cutâneo primário consiste na excisão cirúrgica com margem de segurança da pele circundante e do tecido subcutâneo. A biópsia do linfonodo sentinela (SNB) deve ser considerada para melanomas com espessura ≥ 1 mm (≥ 0,8 mm se ulcerado ou outras características de alto risco), caso em que a linfocintilografia deve ser realizada imediatamente antes da excisão mais ampla do local do melanoma primário.

Apesar do risco equivalente, o padrão atual de tratamento para o melanoma em estágio IIB/C é apenas observação, embora se espere que isso mude, dados os resultados de estudos recentes que investigam a terapia medicamentosa adjuvante nesse estágio. É importante ressaltar que a terapia adjuvante sistêmica é padrão para doença em estágio IIIB/C/D. Embora os pacientes com doença em estágio II contribuam com a maior população para a mortalidade específica do melanoma, de acordo com as diretrizes de tratamento atuais, esses pacientes representam uma população com menor probabilidade de ser tratada no cenário adjuvante e não têm representação no cenário neoadjuvante.

Pacientes com baixo risco de recorrência com doença em estágio IIA (tumor > 2-4 mm de espessura sem ulceração [T3a] ou > 1 a 2 mm de espessura com ulceração [T2b]) têm alta probabilidade de cura apenas com cirurgia . No entanto, a sobrevida específica de melanoma (MSS) em 5 anos no estágio IIA é de 94%, comparável aos 93% do estágio IIIB; pacientes com doença em estágio IIIA têm um prognóstico melhor do que aqueles com doença em estágio IIC. Pacientes diagnosticados com doença em estágio IIB/C de maior risco têm melanomas mais espessos > 2,0 mm com ulceração e > 4,0 mm com ou sem ulceração, respectivamente. Esses pacientes têm uma necessidade de manejo clínico não atendida, pois não há evidências claras de terapia adjuvante sistêmica eficaz para prevenir a recorrência da doença, uma vez que o tumor primário tenha sido completamente ressecado, que é o padrão atual de tratamento para esses pacientes. Aproximadamente 15% a 20% dos pacientes diagnosticados com melanoma em estágio IIB e 30% dos pacientes diagnosticados com melanoma em estágio IIC terão uma recorrência de seu melanoma em 24 meses. Dentro de 5 anos após a ressecção cirúrgica, aproximadamente 25% dos pacientes com doença em estágio IIB e 40% dos pacientes com doença em estágio IIC terão recorrência da doença. Entre os pacientes com melanoma estágio IIB e IIC, a recorrência local ocorre em 19 e 11%, respectivamente; 45 e 58% apresentam recorrência regional e 44 e 39% apresentam recorrência à distância.

Os pacientes que apresentam doença localizada e tumores primários de menos de 2,0 mm com ulceração (T2b) ou tumor primário de >2,0 a 4,0 mm sem ulceração (T3a) são classificados como tendo melanoma de estágio IIA. Um subconjunto desses pacientes tem alto risco de recorrência e pode se beneficiar do tratamento adjuvante. O Melanoma Institute Australia desenvolveu uma ferramenta de previsão de risco que será usada para selecionar essa população adicional de alto risco (ou seja, aqueles previstos com ≥ 20% de recorrência em 5 anos, melanomarisk.org.au). O grupo de alto risco é identificado usando as seguintes variáveis: taxa mitótica, (contagem) presença de ulceração (sim/não), espessura de Breslow (mm), invasão linfovascular (presente x ausente), status SNB (negativo x desconhecido) , presença de linfócitos infiltrados no tumor (TILs), idade (anos) e sexo (masculino vs. feminino).

O conceito de mover imunoterapias de um cenário mais avançado, onde sua eficácia foi bem estabelecida, para um cenário de doença em estágio II é bem apoiado pelos dados documentados de segurança e eficácia desses agentes no cenário adjuvante. A introdução de tratamento sistêmico no estágio II da doença é fundamental para melhorar os resultados a longo prazo, mas a estratificação de risco é necessária para identificar aqueles com maior risco e gerenciar a relação risco/benefício, dadas as potenciais toxicidades relacionadas ao sistema imunológico.

A terapia neoadjuvante (NAT) em melanoma (e vários outros tumores sólidos) é uma área de investigação ativa com numerosos estudos concluídos e em andamento que estudam uma variedade de intervenções terapêuticas utilizando diversos designs. A imunoterapia neoadjuvante e as terapias direcionadas resultam em uma alta taxa de sobrevida livre de recorrência (RFS de 2 anos >95%) para respondedores patológicos no melanoma de estágio III. O manejo subsequente pode ser personalizado com base na resposta neoadjuvante à terapia e fornece com segurança grandes quantidades de tecido para análise dos mecanismos de resistência daqueles que não apresentam resposta patológica. A plataforma neoadjuvante também permite o teste rápido de novas combinações de medicamentos, informando as decisões de prosseguir para os ensaios de fase III.

Dados os resultados semelhantes com o melanoma de estágio III, as descobertas do Keynote-716 e os resultados positivos dos ensaios de imunoterapia neoadjuvante na doença de estágio III, a introdução da terapia neoadjuvante para o melanoma de estágio IIB/C é uma oportunidade de melhorar os resultados com 2 doses de tratamento 4 semanas de intervalo. A resposta patológica à imunoterapia pode auxiliar na estratificação de risco e na identificação de quais pacientes podem se beneficiar da terapia adjuvante. A resposta patológica ao tratamento é medida pela quantidade de tecido tumoral viável residual na amostra ressecada. De acordo com os critérios do International Neoadjuvant Melanoma Consortium, uma resposta patológica completa (pCR) é demonstrada pela ausência completa de células tumorais residuais viáveis; um pCR próximo é de 50% de células tumorais.

A inibição dupla do checkpoint com os distintos inibidores do checkpoint relatlimab e nivolumab resulta em função efetora de células T aumentada que é maior do que os efeitos de qualquer anticorpo sozinho em modelos de tumor singênico murino. A capacidade do anti-LAG-3 de sinergizar com o anti-PD-1 suporta a utilidade do bloqueio combinado de LAG-3 e PD-1. O anti-PD-1 já demonstrou potente atividade antitumoral em múltiplas malignidades humanas, e prevê-se que LAG-3, quando coadministrado com anti-PD-1, aumente as respostas antitumorais e potencialmente amplie o espectro de tumores responsivos ao tratamento anti-PD-1 com um perfil de segurança aceitável.

O melanoma ressecado em estágio IIA e estágio IIB/C de alto risco representa uma população de alta necessidade não atendida devido ao potencial de recorrência locorregional, nodal ou sistêmica, o que impacta drasticamente a sobrevida pós-recorrência, especialmente no caso de recorrências sistêmicas. Pacientes com doença em estágio IIB/IIC têm melanoma primário espesso ou ulcerado, com sobrevida global (SG) em 10 anos de 82% e 75%, respectivamente, semelhante à observada nos melanomas de estágio IIIA e IIIB (88% e 77% respectivamente). Na Austrália, o padrão atual de tratamento recomendado para pacientes diagnosticados com melanoma estágio IIB/C AJCC (8ª edição) é a observação.

A atividade clínica robusta demonstrada por nivolumab e relatlimab em pacientes com estágio III e melanoma avançado, o perfil de segurança gerenciável e a falta de padrão de atendimento para pacientes com alto risco de recorrência após uma ressecção cirúrgica completa de estágio IIA e estágio selecionados Melanoma IIB/IIC apoia o desenvolvimento desta combinação de drogas nesta população de pacientes.

Com base nas melhorias observadas na PFS com a adição de relatlimabe a nivolumabe em RELATIVITY 047 e nas principais respostas patológicas no tratamento neoadjuvante do melanoma em estágio III, este estudo investigará a resposta patológica a 2 doses dessa nova imunoterapia combinada (nos dias 1 e 294 ) em pacientes com melanoma AJCC estágio IIB e IIC (ou seja, estágio II com base na biópsia do melanoma primário e uma(s) bacia(s) de linfonodos regionais clinicamente negativa [tomografia computadorizada e ultrassonografia avaliadas]. A ferramenta de previsão de risco do Melanoma Institute Australia será usada para selecionar uma população adicional de alto risco daqueles com melanoma AJCC estágio IIA que precisam de tratamento adjuvante (ou seja, aqueles previstos com ≥ 20% de recorrência em 5 anos (melanomarisk.org.au) .

O tratamento neoadjuvante será seguido por biópsia do linfonodo sentinela e excisão cirúrgica completa da lesão primária em 6 semanas. Os pacientes que têm PCR ou quase PCR serão submetidos apenas à vigilância. Os demais pacientes receberão tratamento adjuvante com relatlimabe 160 mg e nivolumabe 480 mg a cada 4 semanas por 11 ciclos (para um total geral de 13 ciclos). Estudos translacionais serão realizados em amostras de tecido, sangue e fezes coletadas no início e na semana 6 para identificar potenciais preditores ou resposta à droga e identificação de potenciais biomarcadores de recorrência. Os dados sobre os mecanismos de resistência às terapias sistêmicas usando amostras de tumor e biópsia líquida podem levar a estratégias de tratamento inovadoras para prevenir a resistência e melhorar os resultados tanto no cenário adjuvante quanto no metastático. Os pacientes serão acompanhados por recorrência e sobrevida por 10 anos.