肥満被験者に投与されたセマグルチドに反応した褐色脂肪組織の活動。

A. 背景と理論的根拠

リラグルチド、エクセナチド、セマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド (GLP-1) アゴニストは、糖尿病と肥満の現在の双子の流行に対処するための医薬品としてますます使用されています。 それらの活動には、膵臓ベータ細​​胞によるインスリン産生の増加、筋肉のインスリン感受性の改善、および体重減少が含まれます 1,2。 GLP-1 アゴニストによる体重減少を支えるメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、褐色脂肪組織 (BAT) が重要な役割を果たしているようです 1,2。

BAT は脂肪組織の一種で、乳児に多く、適応熱発生による体温調節を可能にしますが、成人にも存在します3。 BAT 活動はまた、インスリン感受性と全身のエネルギー消費を増加させるため、2 型糖尿病と肥満を治療する可能性があります 4,5。 両側の鎖骨上および腋窩の BAT は、全身の BAT 含有量の約 3 分の 2 を占めています 6。 人間の代謝とエネルギー バランスにおける BAT の正確な役割は不明ですが、人間の肥満と BAT 機能障害の間には明確な関連性が存在します 4,5。

BAT に対する GLP-1 の効果は、動物モデルにおいて重要であると思われます。 GLP-1 受容体 (GLP-1R) がさまざまな視床下部核 (腹内側核および背内側核を含む) に存在し、それらの活性化により交感神経が BAT デポに流出し、遺伝子の発現が増加するという証拠があります。 PGC1aおよびUCP-19を含む熱発生に必要なBAT。 さらに、GLP-1 は、褐色脂肪細胞で発現する GLP-1R を介して局所的に BAT を刺激し、細胞内甲状腺活性化を増加させるようです10。

GLP-1 と BAT の相互作用を考慮すると、ヒトにおける GLP-1 アゴニストの顕著な減量活性は BAT 活性化の結果であるという仮説が立てられています。 ただし、さまざまな GLP-1 アゴニストを使用した研究はあいまいです。 リラグルチドを利用して、糖尿病患者を対象としたいくつかの研究では、基礎代謝率 (BMR) が増加しないことが指摘されています 12,13。 Van Eyk ら 13. エクセナチドを利用した研究では、BMR の増加は示されていません 15,16、Janssen et al。 PET16によって評価されたBAT活性の増加が観察されました。

セマグルチドなどのより強力な GLP-1 アゴニストが臨床に登場するにつれて、GLP-1 と BAT の関係をよりよく理解することが重要です。 BAT 活性が GLP-1 アゴニストの作用メカニズムとして臨床的に重要であることが判明した場合、BAT 活性を増強するアジュバントを追加することで、これらの薬剤の利点を最適化できます。

現在、BAT 活性を評価するために利用できる主な方法は、18F-フルオロデオキシグルコースを用いた PET-CT、123 I-メタヨードベンジルグアニジンや 99mTc-テトロフォスミンなどのトレーサーを用いた単一光子放出 CT スキャン、および/または組織生検です 17-19。これらの技術には、費用がかかり、放射性医薬品の投与または組織サンプリングのいずれかが必要なため、明確な欠点があります。 したがって、それらの有用性は、非常に少数の被験者に対してのみ実施でき、リアルタイムでBAT機能の指標を提供できないため、大幅に制限されます。 Symonds ら 20 は、鎖骨上領域の BAT デポを覆う皮膚の温度を測定し、寒さの挑戦によって誘発される BAT 熱発生を定量化するための、安全で再現性のある堅牢な技術として赤外線サーモグラフィを使用することの実現可能性を示しました。

個人がセマグルチドの毎週の投与を開始する前、2〜4週目、および18〜20週目に、赤外線サーモグラフィカメラ画像を使用してBAT活性を評価することを提案します。 この GLP-1 アゴニストであるセマグルチドは、BAT 活性の増加とそれに対応する基礎代謝率の増加を引き起こすと仮定しています。

BAT 活性の再現性のある非侵襲的な測定を利用して、セマグルチドを開始した患者の代謝状態と合わせて、BAT 活性の理解を深めたいと考えています。 これにより、セマグルチドで減量を達成するメカニズムについての洞察が得られるだけでなく、肥満の治療における BAT 活性操作の重要性をよりよく理解できるようになります。