Brunt fettvevsaktivitet som respons på semaglutid administrert til overvektige personer.

A. BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE

Glukagonlignende peptid (GLP-1)-agonister, som liraglutid, exenatid og semaglutid, har i økende grad blitt brukt som medisin for å adressere de nåværende tvillingepidemiene av diabetes og fedme. Aktivitetene deres inkluderer å øke insulinproduksjonen av betaceller i bukspyttkjertelen, forbedre insulinfølsomheten i muskler og vekttap1,2. Mekanismene som ligger til grunn for vekttapet forårsaket av GLP-1-agonister har ennå ikke blitt fullstendig belyst, men brunt fettvev (BAT) ser ut til å spille en viktig rolle1,2.

BAT er en type fettvev som dominerer hos spedbarn for å tillate termoregulering gjennom adaptiv termogenese, men den er også tilstede hos voksne3. BAT-aktivitet øker også insulinfølsomheten og hele kroppens energiforbruk, og har dermed potensial til å behandle type 2 diabetes og fedme4,5. Bilateral supraklavikulær og aksillær BAT utgjør omtrent to tredjedeler av det totale BAT-innholdet i kroppen 6. Selv om den nøyaktige rollen til BAT i menneskelig metabolisme og energibalanse er ukjent, eksisterer det en klar sammenheng mellom fedme og BAT-dysfunksjon hos mennesker 4,5.

Effektene av GLP-1 på BAT ser ut til å være viktige i dyremodeller. Det er bevis for at GLP-1-reseptorer (GLP-1R) er tilstede i ulike hypotalamiske kjerner (inkludert den ventromediale kjernen og den dorsomediale kjernen) og deres aktivering resulterer i påfølgende sympatisk utstrømning til BAT-depoter7,8, som igjen øker ekspresjonen av gener i BAT som kreves for termogenese inkludert PGC1a og UCP-19. I tillegg ser det ut til at GLP-1 stimulerer BAT også lokalt gjennom GLP-1R uttrykt i brune adipocytter, og øker deres intracellulære skjoldbruskkjertelaktivering10.

Gitt interaksjonen mellom GLP-1 og BAT, har det blitt antatt at den fremtredende vekttapsaktiviteten til GLP-1-agonister hos mennesker er resultatet av BAT-aktivering. Imidlertid har studier med forskjellige GLP-1-agonister vært tvetydige. Ved bruk av liraglutid har noen studier hos diabetespasienter ikke notert noen økning i basal metabolsk hastighet (BMR)12,13 mens Horowitz et al. bemerket en økning i BMR 14 og ingen endring i BAT-aktivitet ble notert av Van Eyk et al.13. Ved bruk av exenatid har studier ikke vist en økning i BMR 15,16, Janssen et al. observerte en økning i BAT-aktivitet evaluert av PET16.

Med kraftigere GLP-1-agonister som semaglutid som kommer inn i klinisk praksis, er en bedre forståelse av forholdet mellom GLP-1 og BAT viktig. Hvis BAT-aktivitet viser seg å være klinisk signifikant som en virkningsmekanisme for GLP-1-agonister, kan tilsetning av adjuvanser som øker BAT-aktiviteten optimalisere fordelene med disse medisinene.

For øyeblikket er de viktigste tilgjengelige metodene for å vurdere BAT-aktivitet PET-CT med 18F-fluordeoksyglukose, enkeltfoton-emisjon CT-skanning med sporstoffer som 123I-meta-jodbenzylguanidin eller 99mTc-tetrofosmin, og/eller vevsbiopsi 17-19. Disse teknikkene har distinkte ulemper da de er dyre og krever enten administrering av radiofarmasøytiske midler eller vevsprøvetaking. Deres nytte er derfor sterkt begrenset siden de bare kan utføres på et svært lite antall emner og ikke er i stand til å gi indekser for BAT-funksjon i sanntid. Symonds et al 20 demonstrerte gjennomførbarheten av å bruke infrarød termografi som en sikker, reproduserbar og robust teknikk for å måle temperaturen på huden som ligger over BAT-depoter i den supraklavikulære regionen og kvantifisere BAT-termogenese indusert av en kald utfordring.

Vi foreslår å vurdere BAT-aktivitet ved å bruke infrarøde termografikamerabilder før individer starter ukentlig administrering av semaglutid, i uke 2-4 og uke 18-20. Vi antar at denne GLP-1-agonisten, semaglutid, vil forårsake en økning i BAT-aktivitet og en tilsvarende økning i basal metabolsk hastighet.

Ved å bruke et reproduserbart og ikke-invasivt mål på BAT-aktivitet, håper vi å få bedre forståelse av BAT-aktivitet i samsvar med den metabolske statusen til pasienter som har begynt på semaglutid. Dette vil ikke bare gi innsikt i mekanismen for å oppnå vekttap med semaglutid, det vil også gi bedre forståelse av viktigheten av BAT-aktivitetsmanipulasjon i terapien for fedme.