Activité du tissu adipeux brun en réponse au sémaglutide administré à des sujets obèses.

A. CONTEXTE ET JUSTIFICATION

Les agonistes du peptide analogue au glucagon (GLP-1), tels que le liraglutide, l'exénatide et le sémaglutide, sont de plus en plus utilisés comme médicaments pour lutter contre les épidémies jumelles actuelles de diabète et d'obésité. Leurs activités comprennent l'augmentation de la production d'insuline par les cellules bêta pancréatiques, l'amélioration de la sensibilité à l'insuline dans les muscles et la perte de poids1,2. Les mécanismes qui sous-tendent la perte de poids causée par les agonistes du GLP-1 ne sont pas encore complètement élucidés, mais le tissu adipeux brun (BAT) semble jouer un rôle important1,2.

BAT est un type de tissu adipeux qui prédomine chez les nourrissons pour permettre la thermorégulation par thermogenèse adaptative, mais il est également présent chez les adultes3. L'activité BAT augmente également la sensibilité à l'insuline et la dépense énergétique de tout le corps, et a donc le potentiel de traiter le diabète de type 2 et l'obésité4,5. Les MTD supraclaviculaires et axillaires bilatérales représentent environ les deux tiers du contenu total des MTD corporelles 6. Bien que le rôle précis de BAT dans le métabolisme humain et l'équilibre énergétique soit inconnu, un lien clair existe entre l'obésité et le dysfonctionnement de BAT chez l'homme 4,5.

Les effets du GLP-1 sur BAT semblent être importants dans les modèles animaux. Il existe des preuves que les récepteurs GLP-1 (GLP-1R) sont présents dans divers noyaux hypothalamiques (y compris le noyau ventromédian et le noyau dorsomédian) et leur activation entraîne un flux sympathique ultérieur vers les dépôts BAT7,8, ce qui à son tour augmente l'expression des gènes dans les MTD requises pour la thermogenèse, y compris PGC1a et UCP-19. De plus, le GLP-1 semble également stimuler localement BAT via le GLP-1R exprimé dans les adipocytes bruns, augmentant leur activation thyroïdienne intracellulaire10.

Compte tenu de l'interaction entre le GLP-1 et le BAT, il a été émis l'hypothèse que l'activité de perte de poids importante des agonistes du GLP-1 chez l'homme est le résultat de l'activation du BAT. Cependant, les études avec divers agonistes du GLP-1 ont été équivoques. En utilisant le liraglutide, certaines études chez des patients diabétiques n'ont noté aucune augmentation du taux métabolique de base (BMR)12,13 tandis que Horowitz et al. ont noté une augmentation du BMR 14 et aucun changement dans l'activité BAT n'a été noté par Van Eyk et al.13. En utilisant l'exénatide, les études n'ont pas montré d'augmentation du BMR 15,16, Janssen et al. ont observé une augmentation de l'activité BAT évaluée par PET16.

Avec des agonistes du GLP-1 plus puissants tels que le sémaglutide entrant dans la pratique clinique, une meilleure compréhension de la relation entre le GLP-1 et le BAT est importante. Si l'activité BAT s'avère être cliniquement significative en tant que mécanisme d'action des agonistes du GLP-1, alors l'ajout d'adjuvants qui améliorent l'activité BAT pourrait optimiser le bénéfice de ces médicaments.

Actuellement, les principales méthodes disponibles pour évaluer l'activité de BAT sont la TEP-CT avec 18F-fluorodésoxyglucose, la tomodensitométrie à photon unique avec des traceurs tels que la 123 I-méta-iodobenzylguanidine ou la 99mTc-tétrofosmine, et/ou la biopsie tissulaire 17-19. Ces techniques présentent des inconvénients distincts car elles sont coûteuses et nécessitent soit l'administration de produits radiopharmaceutiques, soit un prélèvement de tissus. Leur utilité est donc très limitée car elles ne peuvent être menées que sur un très petit nombre de sujets et sont incapables de fournir des indices de fonction BAT en temps réel. Symonds et al 20 ont démontré la faisabilité de l'utilisation de la thermographie infrarouge comme technique sûre, reproductible et robuste pour mesurer la température de la peau recouvrant les dépôts BAT dans la région supraclaviculaire et quantifier la thermogenèse BAT induite par un défi au froid.

Nous proposons d'évaluer l'activité BAT, à l'aide d'images de caméra de thermographie infrarouge, avant que les individus ne commencent l'administration hebdomadaire de sémaglutide, aux semaines 2 à 4 et aux semaines 18 à 20. Nous émettons l'hypothèse que cet agoniste du GLP-1, le sémaglutide, entraînera une augmentation de l'activité BAT et une augmentation correspondante du taux métabolique de base.

En utilisant une mesure reproductible et non invasive de l'activité BAT, nous espérons acquérir une meilleure compréhension de l'activité BAT de concert avec l'état métabolique des patients ayant commencé le sémaglutide. Cela permettra non seulement de mieux comprendre le mécanisme de perte de poids avec le sémaglutide, mais aussi de mieux comprendre l'importance de la manipulation de l'activité BAT dans le traitement de l'obésité.