Attività del tessuto adiposo bruno in risposta alla semaglutide somministrata a soggetti obesi.

A. CONTESTO E RAZIONALE

Gli agonisti del peptide simile al glucagone (GLP-1), come liraglutide, exenatide e semaglutide, sono stati sempre più utilizzati come farmaci per affrontare le attuali epidemie gemelle di diabete e obesità. Le loro attività includono l'aumento della produzione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche, il miglioramento della sensibilità all'insulina nei muscoli e la perdita di peso1,2. I meccanismi alla base della perdita di peso causata dagli agonisti del GLP-1 non sono stati ancora completamente chiariti, ma il tessuto adiposo bruno (BAT) sembra svolgere un ruolo importante1,2.

Il BAT è un tipo di tessuto adiposo che predomina nei neonati per consentire la termoregolazione attraverso la termogenesi adattativa, ma è presente anche negli adulti3. L'attività delle BAT aumenta anche la sensibilità all'insulina e il dispendio energetico di tutto il corpo, e quindi ha il potenziale per trattare il diabete di tipo 2 e l'obesità4,5. Le BAT sopraclavicolari e ascellari bilaterali rappresentano circa i due terzi del contenuto totale di BAT corporeo 6. Sebbene il ruolo preciso delle BAT nel metabolismo umano e nel bilancio energetico non sia noto, esiste un chiaro legame tra obesità e disfunzione delle BAT nell'uomo 4,5.

Gli effetti del GLP-1 sulle BAT sembrano essere importanti nei modelli animali. Esistono prove che i recettori del GLP-1 (GLP-1R) sono presenti in vari nuclei ipotalamici (inclusi il nucleo ventromediale e il nucleo dorsomediale) e la loro attivazione risulta in un successivo deflusso simpatico verso i depositi di BAT7,8, che a sua volta aumenta l'espressione dei geni nella BAT necessaria per la termogenesi, inclusi PGC1a e UCP-19. Inoltre, il GLP-1 sembra stimolare la BAT anche localmente attraverso il GLP-1R espresso negli adipociti bruni, aumentandone l'attivazione tiroidea intracellulare10.

Data l'interazione tra GLP-1 e BAT, è stato ipotizzato che la notevole attività di perdita di peso degli agonisti del GLP-1 negli esseri umani sia il risultato dell'attivazione del BAT. Tuttavia, gli studi con vari agonisti del GLP-1 sono stati equivoci. Utilizzando liraglutide, alcuni studi su pazienti diabetici non hanno rilevato alcun aumento del metabolismo basale (BMR)12,13 mentre Horowitz et al. ha notato un aumento del BMR 14 e nessun cambiamento nell'attività BAT è stato notato da Van Eyk et al.13. Utilizzando exenatide, gli studi non hanno mostrato un aumento del BMR 15,16, Janssen et al. osservato un aumento dell'attività BAT valutata da PET16.

Con l'ingresso nella pratica clinica di agonisti del GLP-1 più potenti come il semaglutide, è importante una migliore comprensione della relazione tra GLP-1 e BAT. Se l'attività delle BAT risulta essere clinicamente significativa come meccanismo d'azione degli agonisti del GLP-1, allora l'aggiunta di adiuvanti che potenziano l'attività delle BAT potrebbe ottimizzare il beneficio di questi farmaci.

Attualmente, i principali metodi disponibili per valutare l'attività delle BAT sono la PET-TC con 18F-fluorodeossiglucosio, la scansione TC a emissione di fotone singolo con traccianti come 123 I-meta-iodobenzilguanidina o 99mTc-tetrofosmina e/o la biopsia tissutale 17-19. Queste tecniche presentano svantaggi distinti in quanto sono costose e richiedono la somministrazione di radiofarmaci o il campionamento dei tessuti. La loro utilità è, quindi, molto limitata in quanto possono essere condotte solo su un numero molto ristretto di soggetti e non sono in grado di fornire indici di funzionamento delle BAT in tempo reale. Symonds et al. 20 hanno dimostrato la fattibilità dell'utilizzo della termografia a infrarossi come tecnica sicura, riproducibile e robusta per misurare la temperatura della pelle sovrastante i depositi di BAT nella regione sopraclavicolare e quantificare la termogenesi delle BAT indotta da una sfida fredda.

Proponiamo di valutare l'attività delle BAT, utilizzando le immagini della termografia a infrarossi, prima che le persone inizino la somministrazione settimanale di semaglutide, alla settimana 2-4 e alla settimana 18-20. Ipotizziamo che questo agonista del GLP-1, semaglutide, causerà un aumento dell'attività del BAT e un corrispondente aumento del metabolismo basale.

Utilizzando una misura riproducibile e non invasiva dell'attività del BAT, speriamo di ottenere una migliore comprensione dell'attività del BAT in concerto con lo stato metabolico dei pazienti che hanno iniziato il trattamento con semaglutide. Ciò non solo consentirà di approfondire il meccanismo di raggiungimento della perdita di peso con semaglutide, ma consentirà anche una migliore comprensione dell'importanza della manipolazione dell'attività delle BAT nella terapia dell'obesità.