Aktivita hnědé tukové tkáně v reakci na semaglutid podávaný obézním subjektům.

A. SOUVISLOSTI A ODŮVODNĚNÍ

Agonisté peptidu podobného glukagonu (GLP-1), jako je liraglutid, exenatid a semaglutid, se stále častěji používají jako léky k řešení současných epidemií dvojčat diabetu a obezity. Mezi jejich aktivity patří zvýšení produkce inzulínu pankreatickými beta buňkami, zlepšení inzulínové senzitivity ve svalech a hubnutí1,2. Mechanismy, na nichž je založen úbytek hmotnosti způsobený agonisty GLP-1, nebyly dosud plně objasněny, ale zdá se, že důležitou roli hraje hnědá tuková tkáň (BAT)1,2.

BAT je typ tukové tkáně, který převažuje u kojenců, aby umožnil termoregulaci prostřednictvím adaptivní termogeneze, ale vyskytuje se i u dospělých3. Aktivita BAT také zvyšuje citlivost na inzulín a energetický výdej celého těla, a má tedy potenciál léčit diabetes 2. typu a obezitu4,5. Bilaterální supraklavikulární a axilární BAT tvoří přibližně dvě třetiny celkového obsahu BAT v těle 6. Ačkoli přesná role BAT v lidském metabolismu a energetické rovnováze není známa, existuje jasná souvislost mezi obezitou a dysfunkcí BAT u lidí4,5.

Zdá se, že účinky GLP-1 na BAT jsou důležité na zvířecích modelech. Existují důkazy, že receptory GLP-1 (GLP-1R) jsou přítomny v různých jádrech hypotalamu (včetně ventromediálního jádra a dorzomediálního jádra) a jejich aktivace vede k následnému sympatickému odlivu do depot BAT7,8, což zase zvyšuje expresi genů v BAT požadované pro termogenezi včetně PGC1a a UCP-19. Navíc se zdá, že GLP-1 stimuluje BAT také lokálně prostřednictvím GLP-1R exprimovaného v hnědých adipocytech, čímž zvyšuje jejich intracelulární aktivaci štítné žlázy10.

Vzhledem k interakci mezi GLP-1 a BAT byla vyslovena hypotéza, že výrazná aktivita na hubnutí GLP-1 agonistů u lidí je výsledkem aktivace BAT. Nicméně studie s různými agonisty GLP-1 byly nejednoznačné. S použitím liraglutidu některé studie u diabetických pacientů nezaznamenaly žádné zvýšení bazální metabolické rychlosti (BMR)12,13, zatímco Horowitz et al. zaznamenali zvýšení BMR 14 a žádnou změnu v aktivitě BAT nezaznamenali Van Eyk et al.13. Studie s použitím exenatidu neprokázaly zvýšení BMR 15,16, Janssen et al. pozorovali zvýšení aktivity BAT hodnocené pomocí PET16.

Vzhledem k tomu, že do klinické praxe vstupují silnější agonisté GLP-1, jako je semaglutid, je důležité lépe porozumět vztahu mezi GLP-1 a BAT. Pokud se zjistí, že aktivita BAT je klinicky významná jako mechanismus účinku agonistů GLP-1, pak přidání adjuvans, které zesilují aktivitu BAT, by mohlo optimalizovat přínos těchto léků.

V současnosti jsou hlavními metodami dostupnými pro hodnocení aktivity BAT PET-CT s 18F-fluorodeoxyglukózou, jednofotonové emisní CT skenování s indikátory, jako je 123I-meta-jodbenzylguanidin nebo 99mTc-tetrofosmin, a/nebo tkáňová biopsie 17-19. Tyto techniky mají zřetelné nevýhody, protože jsou drahé a vyžadují buď podávání radiofarmak nebo odběr vzorků tkáně. Jejich užitečnost je proto značně omezená, protože mohou být prováděny pouze na velmi malém počtu subjektů a nejsou schopny poskytovat ukazatele funkce BAT v reálném čase. Symonds et al 20 prokázali proveditelnost použití infračervené termografie jako bezpečné, reprodukovatelné a robustní techniky pro měření teploty kůže překrývající ložiska BAT v supraklavikulární oblasti a kvantifikaci termogeneze BAT vyvolané nachlazením.

Navrhujeme vyhodnotit aktivitu BAT pomocí snímků z infračervené termografické kamery předtím, než jednotlivci zahájí týdenní podávání semaglutidu, v týdnu 2-4 a v týdnu 18-20. Předpokládáme, že tento agonista GLP-1, semaglutid, způsobí zvýšení aktivity BAT a odpovídající zvýšení bazální metabolické rychlosti.

Doufáme, že s využitím reprodukovatelného a neinvazivního měření aktivity BAT lépe porozumíme aktivitě BAT v souladu s metabolickým stavem pacientů, kteří začali užívat semaglutid. To nejen umožní nahlédnout do mechanismu dosažení úbytku hmotnosti semaglutidem, ale také umožní lépe pochopit význam manipulace s aktivitou BAT v terapii obezity.