Brunt fedtvævsaktivitet som reaktion på semaglutid administreret til overvægtige forsøgspersoner.

A. BAGGRUND OG RATIONALE

Glukagon-lignende peptid (GLP-1)-agonister, såsom liraglutid, exenatid og semaglutid, er i stigende grad blevet brugt som medicin til at imødegå de nuværende tvillingeepidemier af diabetes og fedme. Deres aktiviteter omfatter at øge insulinproduktionen af ​​betaceller i bugspytkirtlen, forbedre insulinfølsomheden i muskler og vægttab1,2. Mekanismerne bag vægttabet forårsaget af GLP-1-agonister er endnu ikke blevet fuldt belyst, men brunt fedtvæv (BAT) ser ud til at spille en vigtig rolle1,2.

BAT er en type fedtvæv, der dominerer hos spædbørn for at tillade termoregulering gennem adaptiv termogenese, men det er også til stede hos voksne3. BAT-aktivitet øger også insulinfølsomheden og hele kroppens energiforbrug og har dermed potentialet til at behandle type 2-diabetes og fedme4,5. Bilateral supraklavikulær og aksillær BAT tegner sig for cirka to tredjedele af kroppens samlede BAT-indhold 6. Selvom BAT's præcise rolle i menneskelig metabolisme og energibalance er ukendt, er der en klar sammenhæng mellem fedme og BAT-dysfunktion hos mennesker 4,5.

Virkningerne af GLP-1 på BAT ser ud til at være vigtige i dyremodeller. Der er bevis for, at GLP-1-receptorer (GLP-1R) er til stede i forskellige hypothalamuskerner (inklusive den ventromediale kerne og den dorsomediale kerne), og deres aktivering resulterer i efterfølgende sympatisk udstrømning til BAT-depoter7,8, hvilket igen øger ekspression af gener i BAT, der kræves til termogenese, herunder PGC1a og UCP-19. Derudover ser det ud til, at GLP-1 stimulerer BAT også lokalt gennem GLP-1R udtrykt i brune adipocytter, hvilket øger deres intracellulære skjoldbruskkirtelaktivering10.

I betragtning af interaktionen mellem GLP-1 og BAT er det blevet antaget, at den fremtrædende vægttabsaktivitet af GLP-1-agonister hos mennesker er resultatet af BAT-aktivering. Imidlertid har undersøgelser med forskellige GLP-1-agonister været tvetydige. Ved anvendelse af liraglutid har nogle undersøgelser af diabetespatienter ikke noteret nogen stigning i basal metabolisk hastighed (BMR)12,13, mens Horowitz et al. noterede en stigning i BMR 14, og ingen ændring i BAT-aktivitet blev noteret af Van Eyk et al.13. Ved anvendelse af exenatid har undersøgelser ikke vist en stigning i BMR 15,16, Janssen et al. observerede en stigning i BAT-aktivitet evalueret af PET16.

Med mere kraftfulde GLP-1-agonister, såsom semaglutid, der kommer ind i klinisk praksis, er en bedre forståelse af forholdet mellem GLP-1 og BAT vigtig. Hvis BAT-aktivitet viser sig at være klinisk signifikant som en virkningsmekanisme for GLP-1-agonister, så kan tilsætning af adjuvanser, som øger BAT-aktivitet, optimere fordelene ved disse medikamenter.

I øjeblikket er de vigtigste tilgængelige metoder til at vurdere BAT-aktivitet PET-CT med 18F-fluordeoxyglucose, enkelt-fotonemission CT-scanning med sporstoffer såsom 123I-meta-iodbenzylguanidin eller 99mTc-tetrofosmin og/eller vævsbiopsi 17-19. Disse teknikker har tydelige ulemper, da de er dyre og kræver enten administration af radiofarmaceutiske midler eller vævsprøvetagning. Deres anvendelighed er derfor meget begrænset, da de kun kan udføres på et meget lille antal emner og ikke er i stand til at levere indekser for BAT-funktion i realtid. Symonds et al 20 demonstrerede gennemførligheden af ​​at bruge infrarød termografi som en sikker, reproducerbar og robust teknik til at måle temperaturen på huden, der ligger over BAT-depoter i det supraklavikulære område og kvantificere BAT-termogenese induceret af en kold udfordring.

Vi foreslår at vurdere BAT-aktivitet ved hjælp af infrarøde termografikamerabilleder, før individer starter ugentlig administration af semaglutid i uge 2-4 og uge 18-20. Vi antager, at denne GLP-1-agonist, semaglutid, vil forårsage en stigning i BAT-aktivitet og en tilsvarende stigning i basal metabolisk hastighed.

Ved at bruge et reproducerbart og ikke-invasivt mål for BAT-aktivitet håber vi at få en bedre forståelse af BAT-aktivitet i overensstemmelse med den metaboliske status hos patienter, der er påbegyndt på semaglutid. Dette vil ikke kun give indsigt i mekanismen til at opnå vægttab med semaglutid, det vil også give bedre forståelse af vigtigheden af ​​BAT-aktivitetsmanipulation i terapien for fedme.