Aktywność brązowej tkanki tłuszczowej w odpowiedzi na semaglutyd podawany osobom otyłym.

A. TŁO I UZASADNIENIE

Agoniści peptydu podobnego do glukagonu (GLP-1), tacy jak liraglutyd, eksenatyd i semaglutyd, są coraz częściej stosowani jako leki w walce z obecnymi bliźniaczymi epidemiami cukrzycy i otyłości. Ich działanie polega na zwiększeniu produkcji insuliny przez komórki beta trzustki, poprawie wrażliwości mięśni na insulinę oraz redukcji masy ciała1,2. Mechanizmy leżące u podstaw utraty masy ciała powodowanej przez agonistów GLP-1 nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, ale wydaje się, że brunatna tkanka tłuszczowa (BAT) odgrywa ważną rolę1,2.

BAT to rodzaj tkanki tłuszczowej, który dominuje u niemowląt, aby umożliwić termoregulację poprzez termogenezę adaptacyjną, ale występuje również u dorosłych3. Aktywność BAT zwiększa również wrażliwość na insulinę i wydatek energetyczny całego organizmu, a tym samym może potencjalnie leczyć cukrzycę typu 2 i otyłość4,5. Obustronne nadobojczykowe i pachowe BAT stanowią około dwóch trzecich całkowitej zawartości BAT w organizmie 6. Chociaż dokładna rola BAT w metabolizmie i bilansie energetycznym człowieka jest nieznana, istnieje wyraźny związek między otyłością a dysfunkcjami BAT u ludzi 4,5.

Wpływ GLP-1 na BAT wydaje się być ważny w modelach zwierzęcych. Istnieją dowody na to, że receptory GLP-1 (GLP-1R) są obecne w różnych jądrach podwzgórza (m.in. w BAT wymaganych do termogenezy, w tym PGC1a i UCP-19. Dodatkowo wydaje się, że GLP-1 stymuluje BAT również lokalnie poprzez GLP-1R wyrażany w brunatnych adipocytach, zwiększając ich wewnątrzkomórkową aktywację tarczycy10.

Biorąc pod uwagę interakcję między GLP-1 i BAT, wysunięto hipotezę, że wybitne działanie agonistów GLP-1 na utratę masy ciała u ludzi jest wynikiem aktywacji BAT. Jednak badania z różnymi agonistami GLP-1 były niejednoznaczne. W niektórych badaniach z udziałem pacjentów z cukrzycą stosujących liraglutyd nie stwierdzono wzrostu podstawowej przemiany materii (BMR)12,13, podczas gdy Horowitz i in. odnotowali wzrost BMR 14 i brak zmian w aktywności BAT odnotowali Van Eyk i wsp.13. Badania wykorzystujące eksenatyd nie wykazały wzrostu BMR 15,16, Janssen i in. zaobserwowali wzrost aktywności BAT ocenianej przez PET16.

Wraz z wejściem do praktyki klinicznej silniejszych agonistów GLP-1, takich jak semaglutyd, ważne jest lepsze zrozumienie związku między GLP-1 a BAT. Jeśli okaże się, że aktywność BAT jest klinicznie istotna jako mechanizm działania agonistów GLP-1, wówczas dodanie adiuwantów, które zwiększają aktywność BAT, może zoptymalizować korzyści z tych leków.

Obecnie głównymi dostępnymi metodami oceny aktywności BAT są PET-CT z 18F-fluorodeoksyglukozą, tomografia komputerowa z emisją pojedynczego fotonu ze znacznikami, takimi jak 123I-meta-jodobenzyloguanidyna lub 99mTc-tetrofosmina i/lub biopsja tkanki 17-19. Techniki te mają wyraźne wady, ponieważ są drogie i wymagają podawania radiofarmaceutyków lub pobierania próbek tkanek. Ich użyteczność jest zatem znacznie ograniczona, ponieważ można je przeprowadzić tylko na bardzo małej liczbie podmiotów i nie są w stanie dostarczyć wskaźników funkcji BAT w czasie rzeczywistym. Symonds i wsp. 20 wykazali wykonalność zastosowania termografii w podczerwieni jako bezpiecznej, powtarzalnej i solidnej techniki pomiaru temperatury skóry pokrywającej złogi BAT w okolicy nadobojczykowej oraz ilościowego określania termogenezy BAT wywołanej prowokacją zimnem.

Proponujemy ocenę aktywności BAT za pomocą obrazów z kamery termowizyjnej przed rozpoczęciem cotygodniowego podawania semaglutydu, w 2-4 i 18-20 tygodniu. Stawiamy hipotezę, że ten agonista GLP-1, semaglutyd, spowoduje wzrost aktywności BAT i odpowiadający mu wzrost podstawowej przemiany materii.

Wykorzystując powtarzalny i nieinwazyjny pomiar aktywności BAT, mamy nadzieję lepiej zrozumieć aktywność BAT w powiązaniu ze stanem metabolicznym pacjentów, u których rozpoczęto leczenie semaglutydem. Pozwoli to nie tylko wgląd w mechanizm osiągania utraty wagi za pomocą semaglutydu, ale także pozwoli lepiej zrozumieć znaczenie manipulacji aktywnością BAT w terapii otyłości.