Actividad del tejido adiposo pardo en respuesta a la semaglutida administrada a sujetos obesos.

A. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

Los agonistas del péptido similar al glucagón (GLP-1), como la liraglutida, la exenatida y la semaglutida, se han utilizado cada vez más como medicamento para abordar las epidemias gemelas actuales de diabetes y obesidad. Sus actividades incluyen el aumento de la producción de insulina por parte de las células beta del páncreas, la mejora de la sensibilidad a la insulina en los músculos y la pérdida de peso1,2. Los mecanismos que subyacen a la pérdida de peso causada por los agonistas de GLP-1 aún no se han esclarecido por completo, pero el tejido adiposo pardo (BAT) parece desempeñar un papel importante1,2.

El BAT es un tipo de tejido adiposo que predomina en los lactantes para permitir la termorregulación a través de la termogénesis adaptativa, pero también está presente en los adultos3. La actividad de BAT también aumenta la sensibilidad a la insulina y el gasto de energía de todo el cuerpo y, por lo tanto, tiene el potencial para tratar la diabetes tipo 2 y la obesidad4,5. El BAT bilateral supraclavicular y axilar representa aproximadamente dos tercios del contenido total del BAT del cuerpo 6. Aunque se desconoce el papel preciso de BAT en el metabolismo humano y el balance energético, existe un vínculo claro entre la obesidad y la disfunción de BAT en humanos 4,5.

Los efectos de GLP-1 en BAT parecen ser importantes en modelos animales. Existe evidencia de que los receptores de GLP-1 (GLP-1R) están presentes en varios núcleos hipotalámicos (incluidos el núcleo ventromedial y el núcleo dorsomedial) y su activación da como resultado una salida simpática posterior a los depósitos de BAT7,8, lo que a su vez aumenta la expresión de genes. en BAT requerido para la termogénesis, incluidos PGC1a y UCP-19. Además, GLP-1 parece estimular BAT también localmente a través de GLP-1R expresado en adipocitos marrones, aumentando su activación tiroidea intracelular10.

Dada la interacción entre GLP-1 y BAT, se planteó la hipótesis de que la importante actividad de pérdida de peso de los agonistas de GLP-1 en humanos es el resultado de la activación de BAT. Sin embargo, los estudios con varios agonistas de GLP-1 han sido equívocos. Utilizando liraglutida, algunos estudios en pacientes diabéticos no han observado aumentos en la tasa metabólica basal (TMB)12,13 mientras que Horowitz et al. observó un aumento en BMR 14 y Van Eyk et al.13 no observaron cambios en la actividad de BAT. Utilizando exenatida, los estudios no han mostrado un aumento en BMR 15,16, Janssen et al. observaron un aumento en la actividad de BAT evaluada por PET16.

Con la entrada en la práctica clínica de agonistas de GLP-1 más potentes, como la semaglutida, es importante comprender mejor la relación entre GLP-1 y BAT. Si se encuentra que la actividad de BAT es clínicamente significativa como mecanismo de acción de los agonistas de GLP-1, entonces la adición de adyuvantes que mejoren la actividad de BAT podría optimizar el beneficio de estos medicamentos.

Actualmente, los principales métodos disponibles para evaluar la actividad del BAT son la PET-TC con 18F-fluorodesoxiglucosa, la TC con emisión de fotón único con trazadores como 123 I-meta-yodobencilguanidina o 99mTc-tetrofosmina y/o la biopsia de tejido 17-19. Estas técnicas tienen claras desventajas, ya que son costosas y requieren la administración de radiofármacos o la toma de muestras de tejido. Por lo tanto, su utilidad es muy limitada, ya que solo se pueden realizar en un número muy pequeño de sujetos y no pueden proporcionar índices de la función BAT en tiempo real. Symonds et al 20 demostraron la viabilidad de utilizar la termografía infrarroja como una técnica segura, reproducible y robusta para medir la temperatura de la piel que recubre los depósitos de BAT en la región supraclavicular y cuantificar la termogénesis de BAT inducida por un desafío con frío.

Proponemos evaluar la actividad de BAT, utilizando imágenes de cámaras de termografía infrarroja, antes de que las personas comiencen la administración semanal de semaglutida, en las semanas 2-4 y 18-20. Presumimos que este agonista de GLP-1, semaglutida, provocará un aumento en la actividad de BAT y un aumento correspondiente en la tasa metabólica basal.

Utilizando una medida reproducible y no invasiva de la actividad de BAT, esperamos obtener una mejor comprensión de la actividad de BAT en conjunto con el estado metabólico de los pacientes que comenzaron con semaglutida. Esto no solo permitirá comprender mejor el mecanismo para lograr la pérdida de peso con semaglutida, sino que también permitirá una mejor comprensión de la importancia de la manipulación de la actividad de BAT en la terapia para la obesidad.