Ruskean rasvakudoksen aktiivisuus vasteena lihaville potilaille annettuun semaglutidiin.

A. TAUSTAA JA PERUSTELUT

Glukagonin kaltaisten peptidien (GLP-1) agonisteja, kuten liraglutidi, eksenatidi ja semaglutidi, on käytetty yhä enemmän lääkkeinä diabeteksen ja liikalihavuuden nykyisten kaksoisepidemioiden torjumiseksi. Niiden toimintaan kuuluu haiman beetasolujen insuliinituotannon lisääminen, lihasten insuliiniherkkyyden parantaminen ja painonpudotus1,2. GLP-1-agonistien aiheuttaman painonpudotuksen taustalla olevia mekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty, mutta ruskealla rasvakudoksella (BAT) näyttää olevan tärkeä rooli1,2.

BAT on eräänlainen rasvakudos, joka vallitsee pikkulapsissa mahdollistaen lämmönsäätelyn adaptiivisen termogeneesin kautta, mutta sitä esiintyy myös aikuisilla3. BAT-aktiivisuus lisää myös insuliiniherkkyyttä ja koko kehon energiankulutusta, ja siten sillä on potentiaalia hoitaa tyypin 2 diabetesta ja liikalihavuutta4,5. Kaksipuolinen supraclavicular ja kainalo BAT muodostavat noin kaksi kolmasosaa kehon BAT-sisällöstä 6. Vaikka BAT:n tarkkaa roolia ihmisen aineenvaihdunnassa ja energiatasapainossa ei tunneta, liikalihavuuden ja ihmisten BAT-häiriön välillä on selvä yhteys 4,5.

GLP-1:n vaikutukset BAT:hen näyttävät olevan tärkeitä eläinmalleissa. On näyttöä siitä, että GLP-1-reseptoreita (GLP-1R) on läsnä useissa hypotalamuksen ytimissä (mukaan lukien ventromediaaalinen tuma ja dorsomediaalinen tuma) ja niiden aktivaatio johtaa myöhempään sympaattiseen ulosvirtaukseen BAT-varastoihin7,8, mikä puolestaan ​​lisää geenien ilmentymistä. termogeneesin edellyttämässä BAT:ssa, mukaan lukien PGC1a ja UCP-19. Lisäksi GLP-1 näyttää stimuloivan BAT:ta myös paikallisesti ruskeissa rasvasoluissa ilmentyvän GLP-1R:n kautta, mikä lisää niiden solunsisäistä kilpirauhasen aktivaatiota10.

Kun otetaan huomioon GLP-1:n ja BAT:n välinen vuorovaikutus, on oletettu, että GLP-1-agonistien huomattava painonpudotusaktiivisuus ihmisillä on seurausta BAT-aktivaatiosta. Eri GLP-1-agonisteilla tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin olleet epäselviä. Joissakin diabeetikoilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin liraglutidia, ei havaittu perusaineenvaihduntanopeuden (BMR) nousua12,13, kun taas Horowitz et al. Van Eyk et al.13 havaitsi BMR:n 14 nousun, eikä BAT-aktiivisuudessa havaittu muutosta. Eksenatidia käyttämällä tutkimukset eivät ole osoittaneet BMR 15,16:n nousua, Janssen et al. havaitsivat BAT-aktiivisuuden lisääntymisen PET16:lla arvioituna.

Tehokkaampien GLP-1-agonistien, kuten semaglutidin, tullessa kliiniseen käytäntöön, on tärkeää ymmärtää paremmin GLP-1:n ja BAT:n välinen suhde. Jos BAT-aktiivisuuden havaitaan olevan kliinisesti merkittävä GLP-1-agonistien vaikutusmekanismina, BAT-aktiivisuutta tehostavien adjuvanttien lisääminen voisi optimoida näiden lääkkeiden hyödyn.

Tällä hetkellä tärkeimmät käytettävissä olevat menetelmät BAT-aktiivisuuden arvioimiseksi ovat PET-CT 18F-fluorideoksiglukoosilla, yhden fotoniemission CT-skannaus merkkiaineilla, kuten 123 I-meta-jodibentsyyliguanidiinilla tai 99mTc-tetrofosmiinilla, ja/tai kudosbiopsia 17-19. Näillä tekniikoilla on selkeitä haittoja, koska ne ovat kalliita ja vaativat joko radiofarmaseuttisten valmisteiden antamista tai kudosnäytteiden ottamista. Niiden käyttökelpoisuus on siksi erittäin rajallinen, koska niitä voidaan suorittaa vain hyvin pienelle määrälle aiheita, eivätkä ne pysty tarjoamaan BAT-toiminnan indeksejä reaaliajassa. Symonds ym. 20 osoittivat, että infrapunatermografiaa on mahdollista käyttää turvallisena, toistettavana ja vankkana tekniikkana BAT-varastojen päällä olevan ihon lämpötilan mittaamiseksi supraklavikulaarisella alueella ja kylmäaltistuksen aiheuttaman BAT-termogeneesin kvantifiointiin.

Ehdotamme BAT-aktiivisuuden arvioimista infrapunatermografiakamerakuvien avulla, ennen kuin henkilöt aloittavat viikoittaisen semaglutidin annon, viikolla 2-4 ja viikolla 18-20. Oletamme, että tämä GLP-1-agonisti, semaglutidi, lisää BAT-aktiivisuutta ja lisää vastaavasti perusaineenvaihduntaa.

Hyödyntämällä BAT-aktiivisuuden toistettavaa ja ei-invasiivista mittaa, toivomme saavamme paremman käsityksen BAT-aktiivisuudesta yhdessä semaglutidilla aloitettujen potilaiden metabolisen tilan kanssa. Tämä ei vain mahdollista näkemystä mekanismista, jolla saavutetaan painonpudotus semaglutidilla, vaan se mahdollistaa myös paremman käsityksen BAT-aktiivisuuden manipuloinnin tärkeydestä liikalihavuuden hoidossa.