Atividade do tecido adiposo marrom em resposta à semaglutida administrada a indivíduos obesos.

A. ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

Os agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1), como liraglutida, exenatida e semaglutida, têm sido cada vez mais usados ​​como medicamentos para enfrentar as atuais epidemias gêmeas de diabetes e obesidade. Suas atividades incluem aumento da produção de insulina pelas células beta pancreáticas, melhora da sensibilidade à insulina nos músculos e perda de peso1,2. Os mecanismos subjacentes à perda de peso causada pelos agonistas do GLP-1 ainda não foram totalmente elucidados, mas o tecido adiposo marrom (BAT) parece desempenhar um papel importante1,2.

O BAT é um tipo de tecido adiposo que predomina em lactentes para permitir a termorregulação por meio da termogênese adaptativa, mas também está presente em adultos3. A atividade do BAT também aumenta a sensibilidade à insulina e o gasto de energia de todo o corpo e, portanto, tem o potencial de tratar o diabetes tipo 2 e a obesidade4,5. BAT bilateral supraclavicular e axilar representam aproximadamente dois terços do conteúdo total de BAT corporal 6. Embora o papel preciso do BAT no metabolismo humano e no balanço energético seja desconhecido, existe uma ligação clara entre obesidade e disfunção do BAT em humanos 4,5.

Os efeitos do GLP-1 no BAT parecem ser importantes em modelos animais. Há evidências de que os receptores GLP-1 (GLP-1R) estão presentes em vários núcleos hipotalâmicos (incluindo o núcleo ventromedial e o núcleo dorsomedial) e sua ativação resulta em fluxo simpático subsequente para depósitos BAT7,8, que por sua vez aumenta a expressão de genes em BAT necessário para a termogênese, incluindo PGC1a e UCP-19. Adicionalmente, o GLP-1 parece estimular o BAT também localmente através do GLP-1R expresso em adipócitos marrons, aumentando sua ativação tireoidiana intracelular10.

Dada a interação entre GLP-1 e BAT, foi levantada a hipótese de que a proeminente atividade de perda de peso dos agonistas de GLP-1 em humanos é o resultado da ativação de BAT. No entanto, estudos com vários agonistas de GLP-1 têm sido ambíguos. Utilizando liraglutida, alguns estudos em pacientes diabéticos não observaram aumento na taxa metabólica basal (BMR)12,13 enquanto Horowitz et al. observaram um aumento no BMR 14 e nenhuma alteração na atividade do BAT foi observada por Van Eyk et al.13. Utilizando exenatide, os estudos não mostraram um aumento na BMR 15,16, Janssen et al. observaram aumento da atividade do BAT avaliado pela PET16.

Com a entrada de agonistas de GLP-1 mais potentes, como a semaglutida, na prática clínica, é importante entender melhor a relação entre GLP-1 e BAT. Se a atividade do BAT for clinicamente significativa como um mecanismo de ação dos agonistas do GLP-1, então a adição de adjuvantes que aumentam a atividade do BAT pode otimizar o benefício desses medicamentos.

Atualmente, os principais métodos disponíveis para avaliar a atividade do BAT são PET-CT com 18F-fluorodesoxiglicose, tomografia computadorizada por emissão de fóton único com traçadores como 123 I-meta-iodobenzilguanidina ou 99mTc-tetrofosmin e/ou biópsia de tecido 17-19. Essas técnicas têm desvantagens distintas, pois são caras e requerem a administração de radiofármacos ou amostragem de tecido. Sua utilidade é, portanto, muito limitada, pois eles só podem ser conduzidos em um número muito pequeno de assuntos e são incapazes de fornecer índices de função BAT em tempo real. Symonds et al 20 demonstraram a viabilidade do uso da termografia infravermelha como uma técnica segura, reprodutível e robusta para medir a temperatura da pele sobre os depósitos BAT na região supraclavicular e quantificar a termogênese BAT induzida por um desafio frio.

Propomos avaliar a atividade BAT, usando imagens de câmera de termografia infravermelha, antes que os indivíduos iniciem a administração semanal de semaglutida, na semana 2-4 e semana 18-20. Nossa hipótese é que esse agonista de GLP-1, a semaglutida, causará um aumento na atividade BAT e um aumento correspondente na taxa metabólica basal.

Utilizando uma medida reprodutível e não invasiva da atividade do BAT, esperamos obter uma melhor compreensão da atividade do BAT em conjunto com o estado metabólico dos pacientes que iniciaram semaglutida. Isso não apenas permitirá insights sobre o mecanismo de obtenção de perda de peso com semaglutida, mas também permitirá uma melhor compreensão da importância da manipulação da atividade BAT na terapia para obesidade.