Brun fettvävnadsaktivitet som svar på semaglutid administrerat till överviktiga personer.

A. BAKGRUND OCH BAKGRUND

Glukagonliknande peptid (GLP-1)-agonister, såsom liraglutid, exenatid och semaglutid, har använts alltmer som medicin för att ta itu med de nuvarande tvillingepidemierna diabetes och fetma. Deras aktiviteter inkluderar ökad insulinproduktion av betaceller i bukspottkörteln, förbättrad insulinkänslighet i muskler och viktminskning1,2. Mekanismerna bakom viktminskningen orsakad av GLP-1-agonister har ännu inte helt klarlagts, men brun fettvävnad (BAT) verkar spela en viktig roll1,2.

BAT är en typ av fettvävnad som dominerar hos spädbarn för att möjliggöra termoreglering genom adaptiv termogenes, men den finns även hos vuxna3. BAT-aktivitet ökar också insulinkänsligheten och hela kroppens energiförbrukning, och har därmed potential att behandla typ 2-diabetes och fetma4,5. Bilateral supraklavikulär och axillär BAT står för ungefär två tredjedelar av kroppens totala BAT-innehåll 6. Även om den exakta rollen för BAT i mänsklig metabolism och energibalans är okänd, finns det ett tydligt samband mellan fetma och BAT-dysfunktion hos människor 4,5.

Effekterna av GLP-1 på BAT verkar vara viktiga i djurmodeller. Det finns bevis för att GLP-1-receptorer (GLP-1R) finns i olika hypotalamuskärnor (inklusive den ventromediala kärnan och den dorsomediala kärnan) och deras aktivering resulterar i efterföljande sympatiskt utflöde till BAT-depåer7,8, vilket i sin tur ökar uttrycket av gener i BAT som krävs för termogenes inklusive PGC1a och UCP-19. Dessutom verkar GLP-1 stimulera BAT också lokalt genom GLP-1R uttryckt i bruna adipocyter, vilket ökar deras intracellulära sköldkörtelaktivering10.

Med tanke på interaktionen mellan GLP-1 och BAT har det antagits att den framträdande viktminskningsaktiviteten hos GLP-1-agonister hos människor är resultatet av BAT-aktivering. Studier med olika GLP-1-agonister har dock varit tvetydiga. Med användning av liraglutid har vissa studier på diabetespatienter inte noterat någon ökning av basal metabolisk hastighet (BMR)12,13 medan Horowitz et al. noterade en ökning av BMR 14 och ingen förändring i BAT-aktivitet noterades av Van Eyk et al.13. Med användning av exenatid har studier inte visat en ökning av BMR 15,16, Janssen et al. observerade en ökning av BAT-aktivitet utvärderad av PET16.

Med mer kraftfulla GLP-1-agonister som semaglutid som kommer in i klinisk praxis, är en bättre förståelse av sambandet mellan GLP-1 och BAT viktig. Om BAT-aktivitet visar sig vara kliniskt signifikant som en verkningsmekanism för GLP-1-agonister, kan tillsatsen av adjuvanser som ökar BAT-aktiviteten optimera fördelarna med dessa mediciner.

För närvarande är de huvudsakliga metoderna som är tillgängliga för att bedöma BAT-aktivitet PET-CT med 18F-fluordeoxiglukos, CT-skanning med singelfotonemission med spårämnen som 123I-meta-jodbensylguanidin eller 99mTc-tetrofosmin och/eller vävnadsbiopsi 17-19. Dessa tekniker har distinkta nackdelar eftersom de är dyra och kräver antingen administrering av radiofarmaka eller vävnadsprovtagning. Deras användbarhet är därför mycket begränsad eftersom de bara kan utföras på ett mycket litet antal ämnen och inte kan tillhandahålla index för BAT-funktion i realtid. Symonds et al 20 demonstrerade möjligheten att använda infraröd termografi som en säker, reproducerbar och robust teknik för att mäta temperaturen på huden som ligger över BAT-depåer i den supraklavikulära regionen och kvantifiera BAT-termogenes inducerad av en kall utmaning.

Vi föreslår att man bedömer BAT-aktivitet med hjälp av infraröda termografikamerabilder innan individer börjar veckovis administrering av semaglutid, vecka 2-4, och vecka 18-20. Vi antar att denna GLP-1-agonist, semaglutid, kommer att orsaka en ökning av BAT-aktivitet och en motsvarande ökning av basal metabolisk hastighet.

Genom att använda ett reproducerbart och icke-invasivt mått på BAT-aktivitet hoppas vi få bättre förståelse för BAT-aktivitet i samverkan med den metaboliska statusen hos patienter som påbörjats på semaglutid. Detta kommer inte bara att tillåta insikter i mekanismen för att uppnå viktminskning med semaglutid, det kommer också att ge bättre förståelse för vikten av BAT-aktivitetsmanipulation i terapin för fetma.