Активность бурой жировой ткани в ответ на введение семаглутида субъектам с ожирением.

А. ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

Агонисты глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), такие как лираглутид, эксенатид и семаглутид, все чаще используются в качестве лекарств для борьбы с нынешними двойными эпидемиями диабета и ожирения. Их действия включают увеличение выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы, улучшение чувствительности мышц к инсулину и снижение веса1,2. Механизмы, лежащие в основе потери веса, вызванной агонистами ГПП-1, еще полностью не выяснены, но бурая жировая ткань (БЖТ), по-видимому, играет важную роль1,2.

БЖТ представляет собой тип жировой ткани, который преобладает у младенцев и обеспечивает терморегуляцию посредством адаптивного термогенеза, но также присутствует и у взрослых3. Активность BAT также повышает чувствительность к инсулину и расход энергии всего организма и, таким образом, обладает потенциалом для лечения диабета 2 типа и ожирения4,5. Двусторонние надключичные и подмышечные БЖТ составляют примерно две трети общего содержания БЖТ в организме 6. Хотя точная роль BAT в метаболизме и энергетическом балансе человека неизвестна, существует четкая связь между ожирением и дисфункцией BAT у людей 4,5.

Эффекты GLP-1 на BAT, по-видимому, важны в моделях на животных. Имеются данные о том, что рецепторы GLP-1 (GLP-1R) присутствуют в различных ядрах гипоталамуса (включая вентромедиальное ядро ​​и дорсомедиальное ядро), и их активация приводит к последующему симпатическому оттоку в депо BAT7,8, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию генов в BAT, необходимых для термогенеза, включая PGC1a и UCP-19. Кроме того, GLP-1, по-видимому, также локально стимулирует BAT посредством GLP-1R, экспрессируемого в коричневых адипоцитах, усиливая их внутриклеточную активацию щитовидной железы10.

Учитывая взаимодействие между GLP-1 и BAT, было высказано предположение, что заметная активность агонистов GLP-1 по снижению веса у людей является результатом активации BAT. Однако исследования с различными агонистами GLP-1 были неоднозначными. Некоторые исследования с использованием лираглутида у пациентов с диабетом не выявили увеличения скорости основного обмена (BMR)12,13, в то время как Horowitz et al. отметили увеличение BMR 14 и никаких изменений в активности BAT не было отмечено Van Eyk et al.13. Исследования с использованием эксенатида не показали увеличения BMR 15,16, Janssen et al. наблюдали увеличение активности BAT, оцениваемой с помощью PET16.

С появлением в клинической практике более мощных агонистов ГПП-1, таких как семаглутид, важно лучше понять взаимосвязь между ГПП-1 и БЖТ. Если активность ВАТ окажется клинически значимой как механизм действия агонистов ГПП-1, то добавление адъювантов, усиливающих активность ВАТ, может оптимизировать эффективность этих препаратов.

В настоящее время основными методами, доступными для оценки активности BAT, являются ПЭТ-КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой, однофотонное эмиссионное КТ с индикаторами, такими как 123 I-мета-йодобензилгуанидин или 99mTc-тетрофосмин, и/или биопсия ткани 17-19. Эти методы имеют явные недостатки, поскольку они дороги и требуют либо введения радиофармпрепаратов, либо взятия образцов тканей. Поэтому их полезность сильно ограничена, поскольку они могут быть проведены только на очень небольшом числе субъектов и не могут предоставить показатели функции BAT в режиме реального времени. Symonds et al. 20 продемонстрировали возможность использования инфракрасной термографии в качестве безопасного, воспроизводимого и надежного метода измерения температуры кожи, покрывающей депо БЖТ в надключичной области, и количественной оценки термогенеза БЖТ, вызванного холодовой нагрузкой.

Мы предлагаем оценивать активность BAT с помощью изображений с камеры инфракрасной термографии до того, как люди начнут еженедельное введение семаглутида, на 2-4 и 18-20 неделе. Мы предполагаем, что этот агонист GLP-1, семаглутид, будет вызывать увеличение активности BAT и соответствующее увеличение основного обмена.

Используя воспроизводимое и неинвазивное измерение активности БЖТ, мы надеемся лучше понять активность БЖТ в сочетании с метаболическим статусом пациентов, начавших лечение семаглутидом. Это не только позволит понять механизм достижения потери веса с помощью семаглутида, но также позволит лучше понять важность манипуляций с активностью BAT в терапии ожирения.