Aktivität des braunen Fettgewebes als Reaktion auf Semaglutide, das adipösen Probanden verabreicht wird.

A. HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG

Glucagon-like-Peptide (GLP-1)-Agonisten wie Liraglutid, Exenatid und Semaglutid werden zunehmend als Medikament zur Bekämpfung der aktuellen Zwillingsepidemien von Diabetes und Fettleibigkeit eingesetzt. Zu ihren Aktivitäten gehören die Steigerung der Insulinproduktion durch Betazellen der Bauchspeicheldrüse, die Verbesserung der Insulinsensitivität in den Muskeln und die Gewichtsabnahme1,2. Die Mechanismen, die dem durch GLP-1-Agonisten verursachten Gewichtsverlust zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig aufgeklärt, aber braunes Fettgewebe (BAT) scheint eine wichtige Rolle zu spielen1,2.

BAT ist eine Art von Fettgewebe, das bei Säuglingen vorherrscht, um die Thermoregulation durch adaptive Thermogenese zu ermöglichen, aber es ist auch bei Erwachsenen vorhanden3. BAT-Aktivität erhöht auch die Insulinsensitivität und den Energieverbrauch des gesamten Körpers und hat somit das Potenzial, Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit zu behandeln4,5. Bilaterale supraklavikuläre und axilläre BAT machen etwa zwei Drittel des Gesamtkörper-BAT-Gehalts aus 6. Obwohl die genaue Rolle von BAT im menschlichen Stoffwechsel und Energiegleichgewicht unbekannt ist, besteht ein klarer Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und BAT-Dysfunktion beim Menschen 4,5.

Die Auswirkungen von GLP-1 auf BAT scheinen in Tiermodellen wichtig zu sein. Es gibt Hinweise darauf, dass GLP-1-Rezeptoren (GLP-1R) in verschiedenen Kernen des Hypothalamus (einschließlich des ventromedialen Kerns und des dorsomedialen Kerns) vorhanden sind und ihre Aktivierung zu einem anschließenden sympathischen Abfluss zu BAT-Depots führt7,8, was wiederum die Expression von Genen erhöht in BVT, die für die Thermogenese erforderlich sind, einschließlich PGC1a und UCP-19. Darüber hinaus scheint GLP-1 BAT auch lokal durch GLP-1R zu stimulieren, das in braunen Adipozyten exprimiert wird, wodurch ihre intrazelluläre Schilddrüsenaktivierung erhöht wird10.

Angesichts der Wechselwirkung zwischen GLP-1 und BAT wurde die Hypothese aufgestellt, dass die ausgeprägte Gewichtsabnahmeaktivität von GLP-1-Agonisten beim Menschen das Ergebnis der BAT-Aktivierung ist. Studien mit verschiedenen GLP-1-Agonisten waren jedoch nicht eindeutig. Bei der Verwendung von Liraglutid haben einige Studien an Diabetikern keinen Anstieg des Grundumsatzes (BMR) festgestellt12,13, während Horowitz et al. stellten einen Anstieg des BMR fest 14 und keine Änderung der BAT-Aktivität wurde von Van Eyk et al.13 festgestellt. Bei der Verwendung von Exenatid haben Studien keinen Anstieg der BMR gezeigt 15,16, Janssen et al. beobachteten einen Anstieg der BAT-Aktivität, bewertet durch PET16.

Da stärkere GLP-1-Agonisten wie Semaglutid in die klinische Praxis eintreten, ist ein besseres Verständnis der Beziehung zwischen GLP-1 und BAT wichtig. Wenn sich herausstellt, dass die BAT-Aktivität als Wirkmechanismus von GLP-1-Agonisten klinisch signifikant ist, dann könnte die Zugabe von Adjuvantien, die die BAT-Aktivität verstärken, den Nutzen dieser Medikamente optimieren.

Derzeit sind die wichtigsten verfügbaren Methoden zur Beurteilung der BAT-Aktivität PET-CT mit 18F-Fluordesoxyglukose, Einzelphotonenemissions-CT mit Tracern wie 123 I-Meta-Iodbenzylguanidin oder 99mTc-Tetrofosmin und/oder Gewebebiopsie 17-19. Diese Techniken haben deutliche Nachteile, da sie teuer sind und entweder die Verabreichung von Radiopharmaka oder Gewebeproben erfordern. Ihr Nutzen ist daher stark eingeschränkt, da sie nur an einer sehr kleinen Anzahl von Probanden durchgeführt werden können und keine Indizes der BVT-Funktion in Echtzeit liefern können. Symonds et al. 20 demonstrierten die Durchführbarkeit der Verwendung von Infrarot-Thermografie als sichere, reproduzierbare und robuste Technik zur Messung der Temperatur der Haut über BAT-Depots in der supraklavikulären Region und zur Quantifizierung der durch eine Kälteprovokation induzierten BAT-Thermogenese.

Wir schlagen vor, die BAT-Aktivität anhand von Infrarot-Thermografiekamerabildern zu bewerten, bevor die Patienten in Woche 2–4 und Woche 18–20 mit der wöchentlichen Verabreichung von Semaglutid beginnen. Wir nehmen an, dass dieser GLP-1-Agonist, Semaglutid, eine Erhöhung der BAT-Aktivität und eine entsprechende Erhöhung des Grundumsatzes bewirkt.

Durch die Verwendung einer reproduzierbaren und nicht-invasiven Messung der BAT-Aktivität hoffen wir, ein besseres Verständnis der BAT-Aktivität in Übereinstimmung mit dem Stoffwechselstatus von Patienten zu erlangen, die mit Semaglutid begonnen haben. Dies wird nicht nur Einblicke in den Mechanismus der Erzielung einer Gewichtsabnahme durch Semaglutid ermöglichen, sondern auch ein besseres Verständnis der Bedeutung der Manipulation der BAT-Aktivität in der Therapie von Fettleibigkeit ermöglichen.