Bruine vetweefselactiviteit als reactie op semaglutide toegediend aan zwaarlijvige proefpersonen.

A. ACHTERGROND EN RATIONALE

Glucagonachtige peptide (GLP-1)-agonisten, zoals liraglutide, exenatide en semaglutide, worden steeds vaker gebruikt als medicatie om de huidige dubbele epidemieën van diabetes en obesitas aan te pakken. Hun activiteiten omvatten het verhogen van de insulineproductie door bètacellen van de alvleesklier, het verbeteren van de insulinegevoeligheid in spieren en gewichtsverlies1,2. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het gewichtsverlies veroorzaakt door GLP-1-agonisten zijn nog niet volledig opgehelderd, maar bruin vetweefsel (BAT) lijkt een belangrijke rol te spelen1,2.

BBT is een type vetweefsel dat bij zuigelingen overheerst om thermoregulatie door adaptieve thermogenese mogelijk te maken, maar het is ook aanwezig bij volwassenen3. BAT-activiteit verhoogt ook de insulinegevoeligheid en het energieverbruik van het hele lichaam, en heeft dus het potentieel om diabetes type 2 en obesitas te behandelen4,5. Bilaterale supraclaviculaire en axillaire BAT zijn goed voor ongeveer tweederde van de totale BAT-inhoud van het lichaam 6. Hoewel de precieze rol van BAT in het menselijk metabolisme en de energiebalans onbekend is, bestaat er een duidelijk verband tussen obesitas en BBT-disfunctie bij mensen 4,5.

De effecten van GLP-1 op BAT blijken belangrijk te zijn in diermodellen. Er zijn aanwijzingen dat GLP-1-receptoren (GLP-1R) aanwezig zijn in verschillende hypothalamische kernen (waaronder de ventromediale kern en de dorsomediale kern) en dat hun activering resulteert in een daaropvolgende sympathische uitstroom naar BAT-depots7,8, wat op zijn beurt de expressie van genen verhoogt in BBT vereist voor thermogenese inclusief PGC1a en UCP-19. Bovendien lijkt GLP-1 BAT ook lokaal te stimuleren via GLP-1R dat tot expressie wordt gebracht in bruine adipocyten, waardoor hun intracellulaire schildklieractivatie toeneemt .

Gezien de interactie tussen GLP-1 en BAT, wordt verondersteld dat de prominente gewichtsverliesactiviteit van GLP-1-agonisten bij mensen het resultaat is van BAT-activering. Studies met verschillende GLP-1-agonisten waren echter dubbelzinnig. Bij gebruik van liraglutide hebben sommige onderzoeken bij diabetespatiënten geen verhoging van de basaal metabolisme (BMR) opgemerkt12,13 terwijl Horowitz et al. constateerde een toename in BMR 14 en er werd geen verandering in BAT-activiteit opgemerkt door Van Eyk et al.13. Bij gebruik van exenatide hebben onderzoeken geen verhoging van de BMR aangetoond 15,16, Janssen et al. observeerde een toename in BAT-activiteit geëvalueerd door PET16.

Met krachtigere GLP-1-agonisten zoals semaglutide die in de klinische praktijk komen, is een beter begrip van de relatie tussen GLP-1 en BAT belangrijk. Als BAT-activiteit klinisch significant blijkt te zijn als een werkingsmechanisme van GLP-1-agonisten, dan zou de toevoeging van adjuvantia die de BAT-activiteit versterken het voordeel van deze medicijnen kunnen optimaliseren.

Momenteel zijn PET-CT met 18F-fluorodeoxyglucose, single-photon-emission CT-scanning met tracers zoals 123I-meta-iodobenzylguanidine of 99mTc-tetrofosmine, en/of weefselbiopsie 17-19 de belangrijkste methoden die beschikbaar zijn om de BAT-activiteit te beoordelen. Deze technieken hebben duidelijke nadelen omdat ze duur zijn en ofwel de toediening van radiofarmaceutica of weefselbemonstering vereisen. Hun bruikbaarheid is daarom zeer beperkt, aangezien ze slechts op een zeer klein aantal proefpersonen kunnen worden uitgevoerd en geen indices van de BAT-functie in realtime kunnen geven. Symonds et al. 20demonstreerden de haalbaarheid van het gebruik van infraroodthermografie als een veilige, reproduceerbare en robuuste techniek voor het meten van de temperatuur van de huid boven de BAT-depots in het supraclaviculaire gebied en het kwantificeren van BAT-thermogenese veroorzaakt door een koude-uitdaging.

We stellen voor om de BAT-activiteit te beoordelen, met behulp van infrarood-thermografische camerabeelden, voordat individuen beginnen met wekelijkse toediening van semaglutide, in week 2-4 en week 18-20. We veronderstellen dat deze GLP-1-agonist, semaglutide, een toename van de BAT-activiteit en een overeenkomstige toename van het basaal metabolisme zal veroorzaken.

Door gebruik te maken van een reproduceerbare en niet-invasieve meting van BAT-activiteit, hopen we een beter begrip te krijgen van de BAT-activiteit in samenhang met de metabole status van patiënten die zijn begonnen met semaglutide. Dit zal niet alleen inzicht geven in het mechanisme van het bereiken van gewichtsverlies met semaglutide, het zal ook een beter begrip mogelijk maken van het belang van BAT-activiteitsmanipulatie in de therapie voor obesitas.