緑内障の神経保護療法としてのメトホルミン - 無作為対照試験

進行性RNFL/GCIPL菲薄化をTPAまたはGPAによって少なくとも片眼で示す125名のPOAG患者は、スクリーニング診察時に書面によるインフォームドコンセントを取得後、グランサム病院のHKU眼科センターから連続的に募集される。 すべての検査はHKU眼科センターで実施される。 本研究は、2013年ヘルシンキ宣言に記載された倫理基準に従い、グッドクリニカルプラクティスに準拠して実施される。 対象患者は、スクリーニング時、ベースライン時、経過観察時に臨床検査、ゴールドマン平坦圧迫眼圧測定（GAT）、OCT RNFL画像検査、視野検査を受ける。 POAGは、暗室隅角検査による開放隅角、緑内障性視神経障害（狭小化した視神経乳頭縁、RNFL欠損、視神経乳頭陥凹）、視野欠損の有無を問わず、暗室前眼部OCTによる虹彩線維柱帯接触が180度未満である眼と定義される。

患者は1:1の比率で無作為に割り付けられ、1日2回経口メトホルミン750mg（すなわち1500mg/日）または外観が同一の経口プラセボを投与される。 試験担当者と患者は治療割り付けについて盲検化される。 年齢、性別、視野平均偏差（VF MD）、等価球面度数、過去3年間の平均眼圧測定値、緑内障薬剤数を層別化因子とした無作為化は、オープンソースコンピュータプログラムMinimPyを使用して実施される。 患者と試験担当者は治療割り付けを認識せず、無作為化順序またはコードにアクセスできない。 メトホルミンとプラセボ錠剤は外観が同一で、均一に包装される。 RNFLのOCT画像検査およびVF検査は、ベースライン時、1ヶ月後、4ヶ月後、その後24ヶ月まで2ヶ月毎に実施され、ベースライン時、1ヶ月後、24ヶ月時にはOCTとVF測定を2回繰り返す。 経口メトホルミン/プラセボのコンプライアンスは、各経過観察時に開封済みおよび未開封のメトホルミン/プラセボパックを評価することにより査定される。

臨床検査（VA測定、前眼部および後眼部の細隙灯顕微鏡検査、眼圧測定を含む）は、スクリーニング時、ベースライン時、およびすべての経過観察時に実施される。 暗室圧迫隅角検査、前眼部OCT画像検査、眼軸長および中心角膜厚（CCT）測定、屈折検査は、スクリーニング時および最終経過観察時に実施される。 角膜ヒステレシスは、ベースライン時にOcular Response Analyzer（Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, USA）を使用して測定される。 散瞳眼底検査はベースライン時に実施され、その後年1回実施される。 Montreal Cognitive Assessmentはスクリーニング時に実施される。 25点以下の患者は除外される。

RNFL/GCIPL画像検査は、掃引光源OCT（Triton OCT, Topcon, Japan）を使用し、視神経乳頭周辺領域と黄斑部をカバーする広視野スキャン（12x9mm2、512x256ピクセル）で実施される。 信号強度<40（メーカー推奨）、運動アーチファクト、不良な中心化、RNFLセグメンテーションエラー、または欠損データ（例：瞬き）のあるスキャンは破棄され、同診察中に再スキャンが実施される。 主要評価項目（すなわち平均RNFL厚の変化率）の解析のために平均RNFL厚が測定される。 研究参加対象となる進行性RNFL/GCIPL菲薄化を有する患者を同定するため、募集時点以前の連続的なRNFL/GCIPL厚マップにおける個々のピクセルのRNFL/GCIPL厚データをTPA用にエクスポートする。 TPAのアルゴリズムは既に報告されている。 簡潔に述べると、TPAは連続OCTスキャンを眼の対応する網膜位置に登録および位置合わせした後、RNFL厚と時間との間でピクセル毎の線形回帰分析を実行し、進行性RNFL菲薄化を評価する。 1眼における多重検定に起因する第1種過誤を最小化するため、RNFL厚マップは512x256ピクセルから128x64スーパーピクセルに縮約され、偽発見率（FDR）は5%に制御される（5%のFDRは、RNFL厚と時間との間に有意な負の傾きが検出されたスーパーピクセルの5%が偽陽性であることを示唆する）。 進行性RNFL/GCIPL菲薄化は、少なくとも2回連続する診察において、有意な負の傾向を示す連続するスーパーピクセルが20以上存在する場合と定義される。 TPAまたはGPA（Carl Zeiss Meditec）によって少なくとも片眼で進行性RNFL/GCIPL菲薄化が検出された患者は、研究参加に招待される。

視野検査はHumphrey Field Analyzer 3（Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA）を使用し、24-2 SITA標準プログラムで実施される。 信頼性のあるVF検査は固視ロス<20%、偽陽性率<15%である。 信頼性のない検査結果を示した眼は、同診察中に再検査を受ける。 視野進行の定義：視野進行は、EMGT基準に従い、少なくとも3回連続する検査において2回のベースライン検査と比較して有意な変化を示す点が3つ以上存在する場合（すなわちGuided Progression Analysisにおける「likely progression」）に同定される。