Metformin som en neurobeskyttende terapi for glaukom - et randomiseret kontrolleret forsøg

125 POAG-patienter, der viser progressiv RNFL/GCIPL-tyndelse ved TPA eller GPA i mindst ét øje, vil blive rekrutteret fortløbende fra HKU Eye Centre, Grantham Hospital efter skriftlig informeret samtykke ved screeningsbesøget. Alle undersøgelser vil blive udført på HKU Eye Centre. Studiet vil blive gennemført i overensstemmelse med de etiske standarder i 2013-erkendelsen af Helsinki og i overensstemmelse med God Klinisk Praksis. De vil få klinisk undersøgelse, Goldmann applanations tonometri (GAT), OCT RNFL-billeddannelse og perimetri ved screenings-, baseline- og opfølgningsbesøg. POAG defineres som øjne med åbne vinkler ved mørkerumsgonioskopi og glaukomatøs optisk disc-skade (indsnævret neuroretinal rand, RNFL-defekter og optisk diskekskavation), med eller uden synsfeltsdefekter, og uden iris trabekulær kontakt for >180 grader ved mørkerums forreste segments OCT.

Patienter vil blive tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold til at modtage to gange dagligt oral metformin 750 mg (dvs. 1500 mg/dag) eller identisk-synlig oral placebo. Investigatorne og patienterne vil være blindet for behandlingstildelingen. Randomisering med stratificering efter alder, køn, VF MD, sfærisk ækvivalent, gennemsnitlig IOP-måling over de sidste 3 år og antal glaukommedicin vil blive udført ved hjælp af open source-computerprogrammet MinimPy. Patienter og investigatorer vil være uvidende om behandlingstildelinger og vil ikke have adgang til randomiseringssekvensen eller koderne. Metformin- og placebo-tabletterne vil have identisk udseende og være ensartet pakket. OCT-billeddannelse af RNFL og VF-test vil blive udført ved baseline, 1 måned, 4 måneder og hver 2. måned derefter op til 24 måneder, med to gentagne OCT- og VF-målinger ved baseline, 1 måned og 24 måneder. Overholdelse af oral metformin/placebo-brug vil blive vurderet ved evaluering af åbnede og uåbnede metformin/placebo-pakker ved hvert opfølgningsbesøg.

Klinisk undersøgelse inklusive VA-måling, spaltehornsbiomikroskopi for forreste og bageste segmenter og IOP-måling vil blive udført ved screenings-, baseline- og alle opfølgningsbesøg. Mørkerumsindentationsgonioskopi, forreste segments OCT-billeddannelse, aksial længde og central cornealtykkelse (CCT) målinger og refraktion vil blive udført ved screenings- og sidste opfølgningsbesøg. Corneal hysteres vil blive målt ved baseline-besøget ved hjælp af Ocular Response Analyzer (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, USA). Dilateret fundusundersøgelse vil blive udført ved baseline-besøget og derefter årligt. Montreal Cognitive Assessment vil blive administreret ved screeningsbesøget. Patienter med en score på ≤25 vil blive udelukket.

RNFL/GCIPL-billeddannelse vil blive udført med en swept-source OCT (Triton OCT, Topcon, Japan) ved hjælp af en wide-field-scanning, der dækker det parapapillære område og macula (512x256 pixels i 12x9mm2). Scanning med signalstyrke <40 (fabrikantens anbefaling), bevægelsesartefakter, dårlig centrering, RNFL-segmenteringsfejl eller manglende data (f.eks. blink) kasseres med gen-scanning udført i samme besøg. Den gennemsnitlige RNFL-tykkelse vil blive målt til analyse af den primære outcome-måling (dvs. ændringshastigheden for gennemsnitlig RNFL-tykkelse). For at identificere patienter med progressiv RNFL/GCIPL-tyndelse til studieinklusion vil RNFL/GCIPL-tykkelsesdata for de enkelte pixels i serielle RNFL/GCIPL-tykkelseskort før rekrutteringstidspunktet blive eksporteret til TPA. Algoritmen for TPA er beskrevet. Kort fortalt udfører TPA pixel-for-pixel lineær regressionsanalyse mellem RNFL-tykkelse og tid til evaluering af progressiv RNFL-tyndelse efter registrering og justering af serielle OCT-scanninger i tilsvarende retinale lokaliteter af et øje. For at minimere type I-fejl som følge af multipel testning i et øje, vil RNFL-tykkelseskortene kondenseres fra 512x256 pixels til 128x64 superpixels med en falsk opdagelsesrate (FDR) kontrolleret til 5% (en FDR på 5% antyder, at 5% af superpixels detekteret med en signifikant negativ hældning mellem RNFL-tykkelse og tid vil være falske positive). Progressiv RNFL/GCIPL-tyndelse defineres, når der er ≥20 sammenhængende superpixels med en signifikant negativ trend i mindst to på hinanden følgende besøg. Patienter med progressiv RNFL/GCIPL-tyndelse detekteret af TPA eller GPA (Carl Zeiss Meditec) i mindst ét øje vil blive inviteret til studieinklusion.

Perimetri vil blive udført med Humphrey Field Analyzer 3 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) ved hjælp af 24-2 SITA standardprogrammet. En pålidelig VF-test har fixeringstab <20% og falsk positiv rate <15%. Øjne med upålidelige testresultater vil få gentaget testning i samme besøg. Definition af VF-progression VF-progression identificeres, når der er ≥3 punkter, der viste signifikant ændring sammenlignet med 2 baseline-undersøgelser for mindst 3 på hinanden følgende tests (dvs. "sandsynlig progression" i Guided Progression Analysis) ifølge EMGT-kriterierne.