Metformina jako neuroprotekcyjna terapia jaskry - randomizowana kontrolowana próba

125 pacjentów z POAG, u których obserwuje się postępujące ścieńczenie RNFL/GCIPL w badaniu TPA lub GPA w co najmniej jednym oku, będą kolejno rekrutowani z Centrum Okulistycznego HKU w Szpitalu Grantham po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody podczas wizyty przesiewowej. Wszystkie badania będą przeprowadzane w Centrum Okulistycznym HKU. Badanie będzie prowadzone zgodnie ze standardami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej z 2013 roku oraz w zgodności z Dobrą Praktyką Kliniczną. Pacjenci będą poddawani badaniu klinicznemu, tonometrii aplanacyjnej Goldmanna (GAT), obrazowaniu OCT RNFL i perymetrii podczas wizyt przesiewowej, wyjściowej i kontrolnych. POAG definiuje się jako oczy z otwartymi kątami w gonioskopii w ciemni oraz uszkodzeniem tarczy nerwu wzrokowego typowym dla jaskry (zwężenie obrzeża neuroretinalnego, ubytki RNFL i excavatio disci), z lub bez ubytków w polu widzenia, oraz bez kontaktu tęczówkowo-trabekularnego >180 stopni w przednim odcinku OCT w ciemni.

Pacjenci będą losowo przydzielani w stosunku 1:1 do otrzymywania doustnie metforminy 750mg dwa razy dziennie (tj. 1500mg/dobę) lub identycznie wyglądającego placebo doustnego. Badacze i pacjenci będą zaślepieni co do przydziału leczenia. Randomizacja z warstwowaniem według wieku, płci, VF MD, ekwiwalentu sferycznego, średniego pomiaru IOP z ostatnich 3 lat oraz liczby leków przeciwjaskrowych będzie przeprowadzona przy użyciu programu komputerowego MinimPy o otwartym kodzie źródłowym. Pacjenci i badacze nie będą znać przydziałów leczenia i nie będą mieli dostępu do sekwencji randomizacji ani kodów. Tabletki metforminy i placebo będą identycznego wyglądu i jednolicie zapakowane. Obrazowanie OCT RNFL i badanie VF będą przeprowadzane w punkcie wyjściowym, po 1 miesiącu, 4 miesiącach i co 2 miesiące następnie do 24 miesięcy, z dwukrotnymi pomiarami OCT i VF w punkcie wyjściowym, po 1 miesiącu i 24 miesiącach. Przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania metforminy/placebo będzie oceniane poprzez ewaluację otwartych i nieotwartych opakowań metforminy/placebo podczas każdej wizyty kontrolnej.

Badanie kliniczne obejmujące pomiar VA, biomikroskopię szczelinową przedniego i tylnego odcinka oraz pomiar IOP będzie przeprowadzane podczas wizyty przesiewowej, wyjściowej i wszystkich wizyt kontrolnych. Gonioskopia wgłębieniowa w ciemni, obrazowanie przedniego odcinka OCT, pomiary długości osiowej i centralnej grubości rogówki (CCT) oraz refrakcja będą przeprowadzane podczas wizyty przesiewowej i ostatniej wizyty kontrolnej. Histereza rogówki będzie mierzona podczas wizyty wyjściowej przy użyciu Ocular Response Analyzer (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, USA). Badanie dna oka po rozszerzeniu źrenicy będzie przeprowadzane podczas wizyty wyjściowej, a następnie corocznie. Test Montrealski Oceny Funkcji Poznawczych będzie przeprowadzany podczas wizyty przesiewowej. Pacjenci z wynikiem ≤25 będą wykluczani.

Obrazowanie RNFL/GCIPL będzie wykonywane za pomocą swept-source OCT (Triton OCT, Topcon, Japonia) przy użyciu skanu szerokopolowego obejmującego region parapapilarny i plamkę żółtą (512x256 pikseli w 12x9mm2). Skanowanie z siłą sygnału <40 (zalecenie producenta), artefaktami ruchowymi, słabym wycentrowaniem, błędami segmentacji RNFL lub brakującymi danymi (np. mrugnięcie) są odrzucane z powtórnym skanowaniem w trakcie tej samej wizyty. Średnia grubość RNFL będzie mierzona do analizy pierwszorzędowego punktu końcowego (tj. tempa zmiany średniej grubości RNFL). Aby zidentyfikować pacjentów z postępującym ścieńczeniem RNFL/GCIPL do włączenia do badania, dane grubości RNFL/GCIPL poszczególnych pikseli w seryjnych mapach grubości RNFL/GCIPL przed rekrutacją będą eksportowane do TPA. Algorytm TPA został opisany. W skrócie, TPA wykonuje analizę regresji liniowej piksel po pikselu między grubością RNFL a czasem w celu oceny postępującego ścieńczenia RNFL po zarejestrowaniu i wyrównaniu seryjnych skanów OCT w odpowiadających lokalizacjach siatkówki oka. Aby zminimalizować błędy typu I wynikające z wielokrotnego testowania w oku, mapy grubości RNFL będą kondensowane z 512x256 pikseli do 128x64 superpikseli z kontrolowaną frakcją fałszywych odkryć (FDR) na poziomie 5% (FDR 5% sugeruje, że 5% superpikseli wykrytych ze znaczącym ujemnym nachyleniem między grubością RNFL a czasem byłoby fałszywie dodatnich). Postępujące ścieńczenie RNFL/GCIPL definiuje się, gdy istnieje ≥20 sąsiadujących superpikseli z istotnym negatywnym trendem przez co najmniej dwie kolejne wizyty. Pacjenci z postępującym ścieńczeniem RNFL/GCIPL wykrytym przez TPA lub GPA (Carl Zeiss Meditec) w co najmniej jednym oku będą zapraszani do włączenia do badania.

Perymetria będzie przeprowadzana za pomocą Humphrey Field Analyzer 3 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) przy użyciu programu 24-2 SITA standard. Niezawodny test VF ma straty fiksacji <20% i wskaźnik fałszywie dodatnich <15%. Oczy z niewiarygodnymi wynikami testu będą poddawane ponownemu badaniu podczas tej samej wizyty. Definicja progresji VF Progresja VF jest identyfikowana, gdy istnieją ≥3 punkty, które wykazały istotną zmianę w porównaniu z 2 badaniami wyjściowymi przez co najmniej 3 kolejne testy (tj. "prawdopodobna progresja" w Guided Progression Analysis) zgodnie z kryteriami EMGT.