Metformin som en nevroprotektiv terapi for glaukom - en randomisert kontrollert studie

125 pasienter med POAG som viser progressiv RNFL/GCIPL-tynning ved TPA eller GPA i minst ett øye vil bli rekruttert påfølgende fra HKU Eye Centre, Grantham Hospital etter innhentet skriftlig informert samtykke ved screeningsbesøket. Alle undersøkelser vil bli utført ved HKU Eye Centre. Studien vil bli gjennomført i samsvar med de etiske standardene i Helsingsforklaringen fra 2013 og i samsvar med God klinisk praksis. De vil gjennomgå klinisk undersøkelse, Goldmann applanasjonstonometri (GAT), OCT RNFL-avbildning og perimetri ved screenings-, baseline- og oppfølgingstidspunktene. POAG defineres som øyne med åpne vinkler ved mørkeromsgonioskopi og glaukomatøs optisk skive-skade (innsnevrete nevroretinale kant, RNFL-defekter og optisk skive-utgraving), med eller uten synsfeltsdefekter, og uten iris trabekulær kontakt for >180 grader ved mørkerom anterior segment OCT.

Pasienter vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 til å motta, to ganger daglig, oral metformin 750 mg (dvs. 1500 mg/dag) eller oral placebo med identisk utseende. Forskerne og pasientene vil være blindet for behandlingstildelingen. Randomisering med stratifisering etter alder, kjønn, VF MD, sfærisk ekvivalent, gjennomsnittlig IOP-måling over de siste 3 årene og antall glaukommedisiner vil bli utført ved bruk av det åpne kildekode dataprogrammet MinimPy. Pasienter og forskere vil være uvitende om behandlingstildelinger og vil ikke ha tilgang til randomiseringssekvensen eller kodene. Metformin- og placebo-tablettene vil ha identisk utseende og være ensartet pakket. OCT-avbildning av RNFL og VF-testing vil bli utført ved baseline, 1 måned, 4 måneder og deretter hver 2. måned opp til 24 måneder, med to gjentatte OCT- og VF-målinger ved baseline, 1 måned og 24 måneder. Overholdelse av oral metformin/placebo-bruk vil bli vurdert ved evaluering av åpnede og uåpnede metformin/placebo-pakker ved hvert oppfølgingstidspunkt.

Klinisk undersøkelse inkludert VA-måling, spaltelysbiomikroskopi for anterior og posterior segment, og IOP-måling vil bli utført ved screenings-, baseline- og alle oppfølgingstidspunktene. Mørkerom indentasjonsgonioskopi, anterior segment OCT-avbildning, aksial lengde og sentral kornealtykkelse (CCT) målinger, og refraksjon vil bli utført ved screenings- og siste oppfølgingstidspunkt. Korneal hysteres vil bli målt ved baseline-besøket ved bruk av Ocular Response Analyzer (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, USA). Utvidet fundusundersøkelse vil bli utført ved baseline-besøket og deretter årlig. Montreal Cognitive Assessment vil bli administrert ved screeningsbesøket. Pasienter med en score ≤25 vil bli ekskludert.

RNFL/GCIPL-avbildning vil bli utført med en swept-source OCT (Triton OCT, Topcon, Japan) ved bruk av et vidtfelt-skanning som dekker det parapapillære området og makula (512x256 piksler i 12x9mm2). Skanninger med signalstyrke <40 (produsentens anbefaling), bevegelsesartefakter, dårlig sentrering, RNFL-segmenteringsfeil eller manglende data (f.eks. blinking) forkastes med ny skanning utført i samme besøk. Gjennomsnittlig RNFL-tykkelse vil bli målt for analyse av primær effektmål (dvs. endringshastigheten for gjennomsnittlig RNFL-tykkelse). For å identifisere pasienter med progressiv RNFL/GCIPL-tynning for studieinkludering, vil RNFL/GCIPL-tykkelsesdata for de enkelte pikslene i serielle RNFL/GCIPL-tykkelseskart før rekrutteringstidspunktet bli eksportert for TPA. Algoritmen for TPA har blitt beskrevet. Kort fortalt, TPA utfører piksel-for-piksel lineær regresjonsanalyse mellom RNFL-tykkelse og tid for evaluering av progressiv RNFL-tynning etter registrering og justering av serielle OCT-skanninger i tilsvarende retinale lokalisasjoner i et øye. For å minimere type I-feil som følge av multiple testing i et øye, vil RNFL-tykkelseskartene kondenseres fra 512x256 piksler til 128x64 superpiksler med en falsk oppdagelsesrate (FDR) kontrollert til 5% (en FDR på 5% antyder at 5% av superpikslene oppdaget med en signifikant negativ helning mellom RNFL-tykkelse og tid vil være falske positive). Progressiv RNFL/GCIPL-tynning defineres når det er ≥20 sammenhengende superpiksler med en signifikant negativ trend i minst to påfølgende besøk. Pasienter med progressiv RNFL/GCIPL-tynning påvist av TPA eller GPA (Carl Zeiss Meditec) i minst ett øye vil bli invitert til studieinkludering.

Perimetri vil bli utført med Humphrey Field Analyzer 3 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) ved bruk av 24-2 SITA standardprogram. En pålitelig VF-test har fikseringstap <20% og falsk positiv rate <15%. Øyne med upålitelige testresultater vil få gjentatt testing i samme besøk. Definisjon av VF-progresjon VF-progresjon identifiseres når det er ≥3 punkter som viste signifikant endring sammenlignet med 2 baseline-undersøkelser for minst 3 påfølgende tester (dvs. "sannsynlig progresjon" i Guided Progression Analysis) i henhold til EMGT-kriteriene.