Metformina como terapia neuroprotectora para el glaucoma: un ensayo controlado aleatorio

Se reclutarán consecutivamente 125 pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) que muestren adelgazamiento progresivo de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR)/capa de células ganglionares y plexiforme interna (CCGPi) mediante TPA o GPA en al menos un ojo del Centro Oftalmológico de la Universidad de Hong Kong (HKU), Hospital Grantham, después de obtener el consentimiento informado por escrito durante la visita de selección. Todas las investigaciones se realizarán en el Centro Oftalmológico de la HKU. El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los estándares éticos establecidos en la Declaración de Helsinki de 2013 y cumpliendo con las Buenas Prácticas Clínicas. Se someterán a examen clínico, tonometría de aplanación de Goldmann (GAT), imagen de CFNR mediante OCT y perimetría en las visitas de selección, basal y de seguimiento. El GPAA se define como ojos con ángulos abiertos mediante gonioscopia en habitación oscura y daño del disco óptico glaucomatoso (estrechamiento del reborde neuroretiniano, defectos de la CFNR y excavación del disco óptico), con o sin defectos del campo visual, y sin contacto iris trabecular >180 grados mediante OCT de segmento anterior en habitación oscura.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir, dos veces al día, metformina oral de 750 mg (es decir, 1500 mg/día) o un placebo oral de apariencia idéntica. Los investigadores y los pacientes estarán cegados a la asignación del tratamiento. La aleatorización con estratificación por edad, género, desviación media del campo visual (DM), equivalente esférico, medición media de la presión intraocular (PIO) durante los últimos 3 años y número de medicamentos para el glaucoma se realizará utilizando el programa informático de código abierto MinimPy. Los pacientes e investigadores desconocerán las asignaciones de tratamiento y no tendrán acceso a la secuencia o códigos de aleatorización. Los comprimidos de metformina y placebo serán de apariencia idéntica y empaquetados de manera uniforme. La imagen de CFNR mediante OCT y las pruebas de campo visual (CV) se realizarán al inicio, al mes, a los 4 meses y cada 2 meses posteriores hasta los 24 meses, con dos mediciones repetidas de OCT y CV al inicio, al mes y a los 24 meses. El cumplimiento del uso de metformina/placebo oral se evaluará mediante la evaluación de los envases de metformina/placebo abiertos y sin abrir en cada visita de seguimiento.

El examen clínico, que incluye medición de la agudeza visual (AV), biomicroscopía con lámpara de hendidura para los segmentos anterior y posterior, y medición de la PIO, se realizará en las visitas de selección, basal y todas las de seguimiento. La gonioscopia con indentación en habitación oscura, la imagen del segmento anterior mediante OCT, las mediciones de la longitud axial y del grosor corneal central (GCC), y la refracción se realizarán en las visitas de selección y la última de seguimiento. La histéresis corneal se medirá en la visita basal utilizando el Analizador de Respuesta Ocular (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, EE. UU.). El examen del fondo de ojo con dilatación se realizará en la visita basal y luego anualmente. La Evaluación Cognitiva de Montreal se administrará en la visita de selección. Se excluirán los pacientes con una puntuación ≤25.

La imagen de CFNR/CCGPi se realizará con un OCT de fuente barrida (Triton OCT, Topcon, Japón) utilizando un escaneo de campo amplio que cubra la región parapapilar y la mácula (512x256 píxeles en 12x9mm²). Se descartarán los escaneos con una fuerza de señal <40 (recomendación del fabricante), artefactos de movimiento, mala centración, errores de segmentación de la CFNR o datos faltantes (por ejemplo, parpadeo), realizándose un nuevo escaneo en la misma visita. El grosor promedio de la CFNR se medirá para el análisis de la medida de resultado primaria (es decir, la tasa de cambio del grosor promedio de la CFNR). Para identificar pacientes con adelgazamiento progresivo de CFNR/CCGPi para su inclusión en el estudio, se exportarán los datos de grosor de CFNR/CCGPi de los píxeles individuales en mapas de grosor de CFNR/CCGPi en serie anteriores al momento del reclutamiento para el TPA. El algoritmo del TPA ha sido descrito. Brevemente, el TPA realiza un análisis de regresión lineal píxel por píxel entre el grosor de la CFNR y el tiempo para evaluar el adelgazamiento progresivo de la CFNR después de registrar y alinear los escaneos de OCT en serie en las ubicaciones retinianas correspondientes de un ojo. Para minimizar los errores tipo I consecuentes a las múltiples pruebas en un ojo, los mapas de grosor de la CFNR se condensarán de 512x256 píxeles a 128x64 superpíxeles con una tasa de descubrimiento falso (FDR) controlada al 5% (una FDR del 5% sugiere que el 5% de los superpíxeles detectados con una pendiente negativa significativa entre el grosor de la CFNR y el tiempo serían falsos positivos). El adelgazamiento progresivo de CFNR/CCGPi se define cuando hay ≥20 superpíxeles contiguos con una tendencia negativa significativa durante al menos dos visitas consecutivas. Se invitará a participar en el estudio a los pacientes con adelgazamiento progresivo de CFNR/CCGPi detectado por TPA o GPA (Carl Zeiss Meditec) en al menos un ojo.

La perimetría se realizará con el Analizador de Campo Humphrey 3 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, EE. UU.) utilizando el programa 24-2 SITA estándar. Una prueba de CV fiable tiene pérdidas de fijación <20% y una tasa de falsos positivos <15%. Los ojos con resultados de prueba no fiables serán sometidos a pruebas repetidas en la misma visita. Definición de progresión del CV: La progresión del CV se identifica cuando hay ≥3 puntos que mostraron un cambio significativo en comparación con 2 exámenes basales durante al menos 3 pruebas consecutivas (es decir, "progresión probable" en el Análisis de Progresión Guiado) según los criterios del EMGT.