Metformina come terapia neuroprotettiva per il glaucoma: uno studio controllato randomizzato

125 pazienti con POAG che mostrano un assottigliamento progressivo di RNFL/GCIPL mediante TPA o GPA in almeno un occhio saranno reclutati consecutivamente dal Centro Oculistico HKU, Ospedale Grantham dopo aver ottenuto il consenso informato scritto alla visita di screening. Tutte le indagini saranno eseguite presso il Centro Oculistico HKU. Lo studio sarà condotto in conformità con gli standard etici dichiarati nella Dichiarazione di Helsinki del 2013 e in conformità con la Buona Pratica Clinica. Sottoporranno a esame clinico, tonometria ad applanazione di Goldmann (GAT), imaging OCT RNFL e perimetria alle visite di screening, baseline e di follow-up. La POAG è definita da occhi con angoli aperti mediante gonioscopia in camera oscura e danno del disco ottico glaucomatoso (restringimento del bordo neuroretinico, difetti RNFL e escavazione del disco ottico), con o senza difetti del campo visivo, e senza contatto irido-trabecolare per >180 gradi mediante OCT del segmento anteriore in camera oscura.

I pazienti saranno assegnati casualmente in un rapporto 1:1 a ricevere, due volte al giorno, metformina orale 750 mg (cioè 1500 mg/giorno) o placebo orale di aspetto identico. Gli investigatori e i pazienti saranno mascherati rispetto all'assegnazione del trattamento. La randomizzazione con stratificazione per età, sesso, MD del campo visivo, equivalente sferico, misurazione media della PIO negli ultimi 3 anni e numero di farmaci per il glaucoma sarà eseguita utilizzando un programma informatico open-source MinimPy. I pazienti e gli investigatori saranno all'oscuro delle assegnazioni di trattamento e non avranno accesso alla sequenza o ai codici di randomizzazione. Le compresse di metformina e placebo avranno aspetto identico e saranno confezionate in modo uniforme. L'imaging OCT della RNFL e il test del campo visivo saranno eseguiti al baseline, a 1 mese, a 4 mesi e ogni 2 mesi successivamente fino a 24 mesi, con due misurazioni OCT e del campo visivo ripetute al baseline, a 1 mese e a 24 mesi. La compliance all'uso di metformina/placebo orale sarà valutata valutando le confezioni di metformina/placebo aperte e non aperte ad ogni visita di follow-up.

L'esame clinico inclusa la misurazione dell'acuità visiva, la biomicroscopia a lampada a fessura per i segmenti anteriore e posteriore e la misurazione della PIO saranno eseguiti alle visite di screening, baseline e tutti i follow-up. La gonioscopia con indentazione in camera oscura, l'imaging OCT del segmento anteriore, le misurazioni della lunghezza assiale e dello spessore corneale centrale (CCT) e la refrazione saranno eseguiti alle visite di screening e all'ultimo follow-up. L'isteresi corneale sarà misurata alla visita baseline utilizzando l'Ocular Response Analyzer (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, USA). L'esame del fundus in midriasi sarà eseguito alla visita baseline e poi annualmente. Il Montreal Cognitive Assessment sarà somministrato alla visita di screening. I pazienti con un punteggio ≤25 saranno esclusi.

L'imaging RNFL/GCIPL sarà eseguito con un OCT a sorgente spazzata (Triton OCT, Topcon, Giappone) utilizzando una scansione a campo largo che copre la regione parapapillare e la macula (512x256 pixel in 12x9mm2). Le scansioni con forza del segnale <40 (raccomandazione del produttore), artefatti da movimento, scarsa centratura, errori di segmentazione RNFL o dati mancanti (es. battito di ciglia) vengono scartate con riesecuzione della scansione nella stessa visita. Lo spessore medio della RNFL sarà misurato per l'analisi dell'outcome primario (cioè il tasso di cambiamento dello spessore medio della RNFL). Per identificare i pazienti con assottigliamento progressivo di RNFL/GCIPL per l'inclusione nello studio, i dati dello spessore RNFL/GCIPL dei singoli pixel nelle mappe di spessore RNFL/GCIPL seriali prima del momento del reclutamento saranno esportati per TPA. L'algoritmo del TPA è stato descritto. In breve, il TPA esegue un'analisi di regressione lineare pixel per pixel tra lo spessore RNFL e il tempo per la valutazione dell'assottigliamento progressivo della RNFL dopo la registrazione e l'allineamento delle scansioni OCT seriali nelle corrispondenti posizioni retiniche di un occhio. Per minimizzare gli errori di tipo I conseguenti ai test multipli in un occhio, le mappe di spessore RNFL saranno condensate da 512x256 pixel a 128x64 superpixel con un tasso di falsa scoperta (FDR) controllato al 5% (un FDR del 5% suggerisce che il 5% dei superpixel rilevati con una pendenza negativa significativa tra lo spessore RNFL e il tempo sarebbero falsi positivi). L'assottigliamento progressivo di RNFL/GCIPL è definito quando ci sono ≥20 superpixel contigui con una tendenza negativa significativa per almeno due visite consecutive. I pazienti con assottigliamento progressivo di RNFL/GCIPL rilevato da TPA o GPA (Carl Zeiss Meditec) in almeno un occhio saranno invitati per l'inclusione nello studio.

La perimetria sarà eseguita con l'Humphrey Field Analyzer 3 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) utilizzando il programma standard 24-2 SITA. Un test del campo visivo affidabile ha perdite di fissazione <20% e tasso di falsi positivi <15%. Gli occhi con risultati inaffidabili del test riceveranno test ripetuti nella stessa visita. Definizione di progressione del campo visivo: La progressione del campo visivo è identificata quando ci sono ≥3 punti che mostrano un cambiamento significativo rispetto a 2 esami baseline per almeno 3 test consecutivi (cioè "probabile progressione" nell'Analisi di Progressione Guidata) secondo i criteri EMGT.