Metformiini glaukooman neuroprotektiivisena hoitona - satunnaistettu kontrolloitu tutkimus
Glaukooma, krooninen näköhermon rappeuttava sairaus, on johtava peruuttamattoman sokeuden aiheuttaja maailmanlaajuisesti. Vaikka silmänsisäisen paineen (IOP) alentamisen on osoitettu olevan tehokas hidastamaan näköhermon rappeutumista, merkittävä osa glaukoomapotilaista jatkaa etenevää näönmenetystä huolimatta silmänpaineen riittävästä hallinnasta. Neuroprotektiivisen hoidon kehittäminen näköhermon rappeutumisen estämiseksi muilla mekanismeilla kuin silmänpaineen alentamisella on ratkaisevan tärkeää glaukoomasokeuden taakan vähentämiseksi. Vuonna 2020 maailmassa on 76 miljoonaa glaukoomapotilasta, joten tarve tutkia glaukooman hermosuojaa on pakottava.
Vaikka metformiini on laajalti käytetty suun kautta otettava hypoglykeeminen lääke tyypin 2 diabeteksen (DM) hoitoon, kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että metformiini voi vähentää monien ikään liittyvien sairauksien, mukaan lukien neurodegeneratiivisten sairauksien, riskiä. Retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 150 016 DM-potilasta, metformiinia > 1500 mg/vrk saaneilla oli 25 % pienempi riski avokulmaglaukooman kehittymiselle kuin niillä, jotka eivät saaneet metformiinia. Metformiinilla on korkea turvallisuusprofiili. Pyrimme tutkimaan, voidaanko metformiinia käyttää uudelleen glaukoomapotilaiden hermoja suojaavaksi hoidoksi satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa.
Ehdotamme 24 kuukautta kestävän kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun, rinnakkaisryhmätutkimuksen, monikeskustutkimuksen, jossa satunnaistetaan 240 primaarista avokulmaglaukoomapotilasta, joilla on etenevä verkkokalvon hermosäikekerroksen gangliosolun sisäisen pleksiformisen kerroksen (RNFL-GCIPL) oheneminen. vähintään yhdessä silmässä laaja-alaisella optisella koherenssitomografialla määritettynä trendipohjaisella etenemisanalyysillä metformiinia 1500 mg/vrk tai lumelääkettä. Kaikkia potilaita seurataan 2 kuukauden välein silmänpaineen, RNFL-GCIPL-paksuuden ja näkökentän (VF) mittaamiseksi. Tavoitteena on verrata (1) keskimääräisen RNFL-GCIPL-paksuuden muutosnopeuksia (ensisijainen tulosmitta) ja (2) VF-keskipoikkeaman (MD) (sekundaarinen tulosmitta) muutosnopeuksia hoitoryhmien välillä. Oletamme, että metformiinilla hoidetuilla potilailla on hitaampi RNFL-GCIPL oheneminen ja hitaampi VF MD:n lasku verrattuna lumelääkettä saaneilla potilailla samanlaisilla silmänpainetasoilla 24 kuukauden seurannan aikana.
Ehdotettu tutkimus voi merkitä paradigman muutosta glaukoomapotilaiden hoidossa osoittamalla, että hermosolujen suojaus on saavutettavissa metformiinilla, mikä lievittää glaukoomasokeuden lisääntyvää taakkaa Kiinassa ja muissa Aasian maissa, joissa glaukoomapotilaita, joilla on normaali silmänpainetaso, ovat yleisiä. Lisäksi se tiedottaa ja vaikuttaa tutkimussuunnitelmaan tulevissa hermosoluja suojaavissa tutkimuksissa, jotka voivat nopeuttaa glaukooman hermostoa suojaavan hoidon kehittämistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
125 POAG-potilasta, joilla todetaan progressiivinen RNFL/GCIPL-oheneminen TPA- tai GPA-analyysissä vähintään toisessa silmässä, rekrytoidaan peräkkäin HKU:n silmäkeskuksesta, Grantham-sairaalasta kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen saamisen jälkeen seulontakäynnillä. Kaikki tutkimukset suoritetaan HKU:n silmäkeskuksessa. Tutkimus toteutetaan vuoden 2013 Helsingin julistuksen eettisten standardien mukaisesti ja noudattaen hyvää kliinistä käytäntöä. Heille suoritetaan kliininen tutkimus, Goldmannin aplanaatiotonometria (GAT), OCT-RNFL-kuvantaminen ja perimetria seulonta-, perustieto- ja seurantakäynneillä. POAG määritellään silmillä, joilla on avonaiset kulmat pimeässä huoneessa suoritetulla gonioskopialla ja glaukoomainen näköhermon vaurio (kaventunut neuroretinaalireunus, RNFL-vajeet ja näköhermon kuoppa), ilman tai näkökenttäpoikkeavuuksien kanssa, ja ilman iiriksen ja trabekkeliverkon kontaktia yli 180 asteen osalta pimeässä huoneessa suoritetulla etuosien OCT-tutkimuksella.
Potilaat arvotaan satunnaisesti suhteessa 1:1 saamaan kahdesti päivässä joko 750 mg suun kautta nautittavaa metformiinia (eli 1500 mg/vrk) tai ulkonäöltään identtistä lumelääkettä. Tutkijat ja potilaat ovat tietämättömiä hoidonjakotiedoista. Satunnaistaminen ikään, sukupuoleen, VF MD:hen, pallopintaan, keskimääräiseen IOP-mittaukseen viimeisen 3 vuoden aikana ja glaukoomalääkkeiden määrään perustuvalla kerrostuksella suoritetaan käyttämällä avoimen lähdekoodin tietokoneohjelmaa MinimPy. Potilaat ja tutkijat eivät tiedä hoitojen jakoa eivätkä pääse käsiksi satunnaistamisjärjestykseen tai -koodeihin. Metformiini- ja lumetabletit ovat ulkonäöltään identtisiä ja yhtenäisesti pakattuja. RNFL:n OCT-kuvantaminen ja VF-testaus suoritetaan perustietokäynnillä, 1 kuukauden, 4 kuukauden ja sen jälkeen kahden kuukauden välein 24 kuukauteen asti, ja kahdet toistetut OCT- ja VF-mittaukset tehdään perustietokäynnillä, 1 kuukauden ja 24 kuukauden käynneillä. Metformiinin/lumelääkkeen noudattamista arvioidaan tarkastelemalla avattuja ja avaamattomia metformiini-/lumepakkauksia jokaisella seurantakäynnillä.
Kliininen tutkimus, mukaan lukien näöntarkkuusmittaus, rakoamppari biomikroskopia etu- ja takaosille sekä IOP-mittaus, suoritetaan seulonta-, perustieto- ja kaikilla seurantakäynneillä. Pimeässä huoneessa suoritettava painogonioskopia, etuosien OCT-kuvantaminen, aksiaalipituus- ja keskimääräisen sarveiskalvon paksuusmittaukset sekä taittovoimamittaus suoritetaan seulonta- ja viimeisellä seurantakäynnillä. Sarveiskalvon hystereesi mitataan perustietokäynnillä Ocular Response Analyzer -laitteella (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, USA). Laajennetun pupillin pohjanpintatutkimus suoritetaan perustietokäynnillä ja sen jälkeen vuosittain. Montrealin kognitiivinen arviointi suoritetaan seulontakäynnillä. Potilaat, joiden pistemäärä on ≤25, suljetaan tutkimuksen ulkopuolelle.
RNFL/GCIPL-kuvantaminen suoritetaan pyyhkäisy-OCT-laitteella (Triton OCT, Topcon, Japani) käyttäen laajakuvausaluetta, joka kattaa parapapillaarisen alueen ja makulan (512x256 pikseliä 12x9mm2 alueella). Kuvaukset, joiden signaalivoimakkuus on alle 40 (valmistajan suositus), liikehäiriöt, huono keskitys, RNFL-segmentointivirheet tai puuttuvat tiedot (esim. silmänräpäys) hylätään, ja uusi kuvaus suoritetaan samalla käynnillä. Keskimääräinen RNFL-paksuus mitataan ensisijaisen lopputuloksen analysointia varten (eli keskimääräisen RNFL-paksuuden muutosnopeus). Tunnistaakseen potilaat, joilla on progressiivista RNFL/GCIPL-ohenemista tutkimukseen sisällyttämistä varten, yksittäisten pikselien RNFL/GCIPL-paksuustiedot peräkkäisissä RNFL/GCIPL-paksuuskartoissa ennen rekrytointia viedään TPA:lle. TPA-algoritmi on kuvattu. Lyhyesti sanottuna TPA suorittaa pikselikohtaista lineaarista regressioanalyysiä RNFL-paksuuden ja ajan välillä arvioidakseen progressiivista RNFL-ohenemista rekisteröityään ja kohdistaen peräkkäiset OCT-kuvaukset silmän vastaaviin verkkokalvon sijainteihin. Vähentääkseen I tyypin virheitä, jotka johtuvat monista testauksista silmässä, RNFL-paksuuskartat tiivistetään 512x256 pikselistä 128x64 superpikseleiksi, jolloin väärien löytöjen määrä (FDR) kontrolloidaan 5 %:iin (5 %:n FDR viittaa siihen, että 5 % superpikseleistä, joilla havaitaan merkitsevä negatiivinen kulmakerroin RNFL-paksuuden ja ajan välillä, olisi vääriä positiivisia). Progressiivinen RNFL/GCIPL-oheneminen määritellään, kun on olemassa ≥20 vierekkäistä superpikseliä, joilla on merkitsevä negatiivinen trendi vähintään kahdella peräkkäisellä käynnillä. Potilaat, joilla TPA- tai GPA-analyysissä (Carl Zeiss Meditec) havaitaan progressiivista RNFL/GCIPL-ohenemista vähintään toisessa silmässä, kutsutaan mukaan tutkimukseen.
Perimetria suoritetaan Humphrey Field Analyzer 3 -laitteella (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) käyttäen 24-2 SITA standard -ohjelmaa. Luotettavassa VF-testissä kiinnityshäviöt ovat alle 20 % ja väärien positiivisten määrä alle 15 %. Silmät, joilla on epäluotettavia testituloksia, testataan uudelleen samalla käynnillä. VF-progression määritelmä VF-progressio tunnistetaan, kun on olemassa ≥3 kohtaa, jotka osoittavat merkitsevää muutosta verrattuna kahteen perustietotutkimukseen vähintään kolmella peräkkäisellä testillä (eli "todennäköinen progressio" Guided Progression Analysis -ohjelmassa) EMGT-kriteerien mukaisesti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Nate CHAN
- Puhelinnumero: (852)3910-3906
- Sähköposti: natechan@hku.hk
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Christopher LEUNG, MD
- Puhelinnumero: (852)3962-1405
- Sähköposti: cleung21@hku.hk
Opiskelupaikat
-
-
-
Wong Chuk Hang, Hong Kong
- Rekrytointi
- HKU Eye Centre
-
Ottaa yhteyttä:
- Gilda LAI
- Puhelinnumero: (852)3910-2672
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
ikä ≥18 vuotta; paras korjattu VA ≥20/40; IOP ≤24 mmHg seulonta- ja lähtökäynneillä; ja progressiivinen RNFL-GCIPL-harvennus TPA:lla viimeisten 3 vuoden aikana vähintään yhdessä silmässä (kuvattu riveillä 202-215).
Poissulkemiskriteerit:
potilaat, joilla on DM, munuais- tai maksasairaus, patologinen likinäköisyys, kognitiivinen vajaatoiminta (esim. Alzheimerin tauti) tai sairaudet, jotka voivat aiheuttaa näkökentän menetystä tai näkölevyn poikkeavuuksia 169 lukuun ottamatta glaukoomaa; kyvyttömyys suorittaa luotettavaa näkökenttää; ja OCT-kuvien alioptimaalinen laatu (kuvattu riveillä 198-200). Potilaan molemmat silmät otetaan mukaan analyysiin, jos molemmat silmät ovat kelvollisia sisällyttämiseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Plasebo
|
Potilaat, jotka satunnaistetaan plaseboryhmään, saavat identtisen näköisiä plasebotaulukoita kerran päivässä 4 viikon ajan; ja kahdesti päivässä tutkimusjakson loppuosan ajan.
|
|
Active Comparator: Metformiini
Suun kautta annosteltu
|
Potilaat, jotka satunnaistetaan metformiinihoitoon, ottavat 750 mg metformiinihydrokloriditabletteja kerran päivässä 4 viikon ajan; annosta lisätään 750 mg kahdesti päivässä tutkimusjakson loppuosan ajaksi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
RNFL/GCIPL-ohutuskertoimet (Neuroprotektion arviointi)
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Neuroprotektion arvioimiseksi metformiinilla hoidetun ryhmän ja lumelääkeryhmän RNFL-ohutnemaanopeuksia verrataan käyttämällä lineaarista sekamallia klusterointia sopeutettuna kumppaninsilmien ja kovariaattien välillä (eli signaalivoimakkuus, perustason RNFL-paksuus, IOP seurannan aikana, ikä ja aksiaalinen pituus) viedään analyysiin.
|
24 kuukautta
|
|
Muutos näkökentän herkkyydessä (Neurotehostuksen arviointi)
Aikaikkuna: 4 viikkoa
|
Neurotehostuksen arvioimiseksi VF-herkkyyden muutosta perustasosta yhteen kuukauteen määritetään kustakin hoitoryhmästä käyttäen lineaarista sekamallinnusta klusterointiin liittyvien säätelevien tekijöiden ja kovariaattien mukauttamisen jälkeen.
Vain silmät, joilla on progressiivinen RNFL/GCIPL-oheneminen TPA- tai GPA-analyysissä perustasolla, sisällytetään analyysiin.
|
4 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
VF MD:n ja VFI:n muutosnopeudet
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
VF MD:n ja VFI:n muutosnopeuksia verrataan hoitoryhmien välillä kuvatulla tavalla lineaarisilla sekamalleilla; eroja ajoissa perustasosta progessoituvaan RNFL/GCIPL-ohutenuumiseen (TPA- tai GPA-menetelmällä) ja VF-progressioon (EMGT-kriteerien mukaan) verrataan hoitoryhmien välillä Coxin suhteellisten riskien malleilla, joissa käytetään jaettua haurausmallia korjamaan silmäparin välistä korrelaatiota.
Puuttuvat tiedot (esim. seurannasta poistuneet) imputoidaan ketjuyhtälöiden moninkertaisella imputoinnilla.
|
24 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Riskitekijät, jotka liittyvät RNFL:n ohenemisnopeuksiin ja VF MD/VFI:n laskunopeuksiin
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Riskitekijät (eli ikä, aksiaalinen pituus, kornean hystereesi, CCT, RNFL:n paksuus ja VF MD alkuperäisellä tutkimuskäynnillä, sekä IOP seuranta-aikana), jotka liittyvät (A) progressiivisen RNFL:n ohenemisen nopeuteen ja (B) VF MD:n laskun nopeuteen, tunnistetaan lineaarisilla sekamalleilla. Aika (eli seurannan kesto), kovariaatit (eli riskitekijät) sekä ajan ja kovariaattien väliset vuorovaikutukset sisällytetään malleihin kiinteinä vaikutuksina satunnaisilla vakioilla ja satunnaisilla kulmakertoimilla, jotka huomioivat yksittäisten silmien erilaiset lähtöarvot ja muutosnopeudet RNFL:n paksuudessa ja VF MD:ssä. IOP-mittaukset 2-vuotisen seuranta-ajan ajalta verrataan hoitoryhmien välillä lineaarisilla sekamalleilla säädettynä pariutuneiden silmien ryhmittelystä.
|
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Christopher LEUNG, MD, The University of Hong Kong
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- UW 21-586
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .