Metformina como Terapia Neuroprotetora para Glaucoma - Um Estudo Randomizado e Controlado

125 doentes com POAG que apresentam afinamento progressivo da RNFL/GCIPL por TPA ou GPA em pelo menos um olho serão recrutados consecutivamente no Centro Oftalmológico da HKU, Hospital Grantham, após obtenção de consentimento informado por escrito na visita de rastreio. Todas as investigações serão realizadas no Centro Oftalmológico da HKU. O estudo será conduzido de acordo com os padrões éticos declarados na Declaração de Helsínquia de 2013 e em conformidade com as Boas Práticas Clínicas. Os doentes realizarão exame clínico, tonometria de aplanação de Goldmann (GAT), imagem OCT da RNFL e perimetria nas visitas de rastreio, linha de base e seguimento. POAG é definida por olhos com ângulos abertos por gonioscopia em sala escura e dano do disco óptico glaucomatoso (rebordo neuro-retiniano estreitado, defeitos da RNFL e escavação do disco óptico), com ou sem defeitos do campo visual, e sem contacto íris trabecular >180 graus por OCT do segmento anterior em sala escura.

Os doentes serão aleatoriamente distribuídos numa proporção 1:1 para receber, duas vezes ao dia, metformina oral 750mg (ou seja, 1500mg/dia) ou placebo oral de aparência idêntica. Os investigadores e os doentes estarão cegos para a atribuição do tratamento. A randomização com estratificação por idade, sexo, MD do CV, equivalente esférico, medida média da PIO nos últimos 3 anos e número de medicamentos para glaucoma será realizada usando o programa de computador de código aberto MinimPy. Os doentes e investigadores estarão desconhecedores das alocações de tratamento e não terão acesso à sequência ou códigos de randomização. Os comprimidos de metformina e placebo terão aparência idêntica e embalagem uniforme. A imagem OCT da RNFL e o teste de CV serão realizados na linha de base, 1 mês, 4 meses e a cada 2 meses subsequentes até 24 meses, com duas medições repetidas de OCT e CV na linha de base, 1 mês e 24 meses. O cumprimento do uso de metformina/placebo oral será avaliado através da verificação das embalagens abertas e não abertas de metformina/placebo em cada visita de seguimento.

Exame clínico incluindo medição da AV, biomicroscopia com lâmpada de fenda para os segmentos anterior e posterior e medição da PIO será realizado no rastreio, linha de base e todas as visitas de seguimento. Gonioscopia com indentação em sala escura, imagem OCT do segmento anterior, medições do comprimento axial e espessura central da córnea (ECC) e refração serão realizados nas visitas de rastreio e último seguimento. A histerese corneal será medida na visita de linha de base usando o Ocular Response Analyzer (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, EUA). Exame do fundo ocular dilatado será realizado na visita de linha de base e posteriormente anualmente. A Avaliação Cognitiva de Montreal será administrada na visita de rastreio. Doentes com pontuação ≤25 serão excluídos.

A imagem RNFL/GCIPL será realizada com um OCT de fonte varrida (Triton OCT, Topcon, Japão) usando uma varredura de campo amplo cobrindo a região parapapilar e a mácula (512x256 pixels em 12x9mm2). Varreduras com força de sinal <40 (recomendação do fabricante), artefactos de movimento, má centralização, erros de segmentação da RNFL ou dados em falta (ex. piscar) são descartadas com repetição da varredura realizada na mesma visita. A espessura média da RNFL será medida para análise da medida de resultado primária (ou seja, a taxa de alteração da espessura média da RNFL). Para identificar doentes com afinamento progressivo da RNFL/GCIPL para inclusão no estudo, os dados de espessura da RNFL/GCIPL dos pixels individuais em mapas de espessura seriais da RNFL/GCIPL antes do momento do recrutamento serão exportados para TPA. O algoritmo do TPA foi descrito. Em resumo, o TPA realiza análise de regressão linear pixel a pixel entre a espessura da RNFL e o tempo para avaliação do afinamento progressivo da RNFL após registo e alinhamento de varreduras OCT seriais em localizações retinianas correspondentes de um olho. Para minimizar erros tipo I consequentes de testes múltiplos num olho, os mapas de espessura da RNFL serão condensados de 512x256 pixels para 128x64 superpixels com uma taxa de descoberta falsa (FDR) controlada a 5% (um FDR de 5% sugere que 5% dos superpixels detectados com um declive negativo significativo entre a espessura da RNFL e o tempo seriam falsos positivos). Afinamento progressivo da RNFL/GCIPL é definido quando existem ≥20 superpixels contíguos com uma tendência negativa significativa durante pelo menos duas visitas consecutivas. Doentes com afinamento progressivo da RNFL/GCIPL detetado por TPA ou GPA (Carl Zeiss Meditec) em pelo menos um olho serão convidados para inclusão no estudo.

A perimetria será realizada com o Humphrey Field Analyzer 3 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) usando o programa 24-2 SITA standard. Um teste de CV fiável tem perdas de fixação <20% e taxa de falsos positivos <15%. Olhos com resultados de teste não fiáveis receberão teste repetido na mesma visita. Definição de progressão do CV A progressão do CV é identificada quando existem ≥3 pontos que mostraram alteração significativa comparativamente com 2 exames de linha de base durante pelo menos 3 testes consecutivos (ou seja, "progressão provável" na Análise de Progressão Guiada) de acordo com os critérios do EMGT.