Metformin als neuroprotektive Therapie bei Glaukom – eine randomisierte kontrollierte Studie
Das Glaukom, eine chronisch degenerative Erkrankung des Sehnervs, ist weltweit die häufigste Ursache für irreversible Erblindung. Obwohl gezeigt wurde, dass die Senkung des Augeninnendrucks (IOD) wirksam ist, um die Degeneration des Sehnervs zu verlangsamen, entwickelt ein erheblicher Teil der Glaukompatienten trotz angemessener Kontrolle des IOD weiterhin einen fortschreitenden Sehverlust. Die Entwicklung einer neuroprotektiven Therapie zur Verhinderung der Degeneration des Sehnervs durch andere Mechanismen als die Senkung des Augeninnendrucks ist entscheidend, um die Belastung durch Glaukomblindheit zu verringern. Angesichts von 76 Millionen Glaukompatienten im Jahr 2020 weltweit ist es dringend erforderlich, die Neuroprotektion bei Glaukom zu untersuchen.
Während Metformin ein weit verbreitetes orales hypoglykämisches Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus (DM) ist, haben zunehmende Beweise aus klinischen Studien gezeigt, dass Metformin das Risiko vieler altersbedingter Krankheiten, einschließlich neurodegenerativer Krankheiten, verringern kann. In einer retrospektiven Studie mit 150.016 Patienten mit DM hatten diejenigen, die Metformin mit > 1500 mg/Tag einnahmen, ein um 25 % geringeres Risiko für die Entwicklung eines Offenwinkelglaukoms als diejenigen, die kein Metformin einnahmen. Metformin hat ein hohes Sicherheitsprofil. Wir wollen untersuchen, ob Metformin in einer randomisierten kontrollierten Studie zu einer neuroprotektiven Therapie für Glaukompatienten umfunktioniert werden kann.
Wir schlagen vor, eine 24-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie durchzuführen, in der 240 Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom randomisiert werden, die eine fortschreitende Verdünnung der inneren plexiformen Schicht der Ganglienzellen der Nervenfaserschicht der Netzhaut (RNFL-GCIPL) aufweisen in mindestens einem Auge, bestimmt durch optische Weitfeld-Kohärenztomographie Trendbasierte Verlaufsanalyse, Metformin 1500 mg/Tag oder Placebo zu erhalten. Alle Patienten werden in 2-Monats-Intervallen für Messungen des Augeninnendrucks, der RNFL-GCIPL-Dicke und des Gesichtsfelds (VF) nachuntersucht. Die Ziele bestehen darin, (1) die Änderungsraten der durchschnittlichen RNFL-GCIPL-Dicke (primäres Ergebnismaß) und (2) die Änderungsraten der mittleren VF-Abweichung (MD) (sekundäres Ergebnismaß) zwischen den Behandlungsgruppen zu vergleichen. Wir gehen davon aus, dass Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, eine langsamere RNFL-GCIPL-Verdünnung und eine langsamere VF-MD-Abnahme aufweisen als diejenigen, die mit Placebo bei ähnlichen IOP-Werten über die 24-monatige Nachbeobachtung behandelt wurden.
Die vorgeschlagene Studie hat das Potenzial, einen Paradigmenwechsel in der Behandlung von Glaukompatienten zu markieren, indem sie zeigt, dass mit Metformin eine Neuroprotektion erreichbar ist, was die zunehmende Belastung durch Glaukomblindheit in China und anderen asiatischen Ländern, in denen Glaukompatienten mit normalem Augeninnendruck leben, lindern wird weit verbreitet. Darüber hinaus wird es das Studiendesign in zukünftigen Neuroprotektionsstudien informieren und beeinflussen, was die Entwicklung einer neuroprotektiven Therapie für Glaukom beschleunigen kann.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
125 POAG-Patienten, die bei mindestens einem Auge eine fortschreitende RNFL/GCIPL-Verdünnung durch TPA oder GPA aufweisen, werden nach schriftlicher Einwilligungserklärung beim Screening-Termin konsekutiv aus dem HKU Eye Centre, Grantham Hospital, rekrutiert. Alle Untersuchungen werden im HKU Eye Centre durchgeführt. Die Studie wird gemäß den ethischen Standards der Deklaration von Helsinki von 2013 und in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Praxis durchgeführt. Sie werden bei den Screening-, Basis- und Nachuntersuchungen klinische Untersuchungen, Goldmann-Applanations-Tonometrie (GAT), OCT-RNFL-Bildgebung und Perimetrie erhalten. POAG wird definiert durch Augen mit offenen Kammerwinkeln bei Dunkelkammer-Gonioskopie und glaukomatöser Sehnervenschädigung (verengte neuroretinale Randleiste, RNFL-Defekte und Sehnervenkausexkavation), mit oder ohne Gesichtsfeldausfälle, und ohne Iris-Trabekel-Kontakt für >180 Grad bei Dunkelkammer-Vorderabschnitts-OCT.
Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um zweimal täglich entworal Metformin 750 mg (d.h. 1500 mg/Tag) oder oral wirkungsfreies Placebo zu erhalten. Die Untersucher und Patienten werden bezüglich der Behandlungszuweisung verblindet. Die Randomisierung mit Schichtung nach Alter, Geschlecht, VF MD, sphärischem Äquivalent, mittlerem IOP-Messwert über die letzten 3 Jahre und Anzahl der Glaukommedikamente wird mit dem Open-Source-Computerprogramm MinimPy durchgeführt. Patienten und Untersucher werden über die Behandlungszuweisungen nicht informiert und haben keinen Zugang zur Randomisierungssequenz oder -codes. Die Metformin- und Placebo-Tabletten werden identisch aussehen und einheitlich verpackt sein. OCT-Bildgebung der RNFL und VF-Tests werden bei Studienbeginn, nach 1 Monat, 4 Monaten und danach alle 2 Monate bis zu 24 Monaten durchgeführt, mit zwei wiederholten OCT- und VF-Messungen bei Studienbeginn, nach 1 Monat und nach 24 Monaten. Die Compliance bei der Einnahme von oralem Metformin/Placebo wird durch Auswertung geöffneter und ungeöffneter Metformin/Placebo-Packungen bei jedem Nachuntersuchungstermin bewertet.
Klinische Untersuchungen einschließlich VA-Messung, Spaltlampen-Biomikroskopie des vorderen und hinteren Augenabschnitts und IOP-Messung werden beim Screening, bei Studienbeginn und bei allen Nachuntersuchungen durchgeführt. Dunkelkammer-Indentations-Gonioskopie, Vorderabschnitts-OCT-Bildgebung, Messungen der Achslänge und zentralen Hornhautdicke (CCT) sowie Refraktion werden beim Screening und bei der letzten Nachuntersuchung durchgeführt. Die Hornhauthysterese wird beim Basisbesuch mit dem Ocular Response Analyzer (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, USA) gemessen. Eine erweiterte Fundusuntersuchung wird beim Basisbesuch und dann jährlich durchgeführt. Der Montreal Cognitive Assessment wird beim Screening-Termin durchgeführt. Patienten mit einem Wert von ≤25 werden ausgeschlossen.
RNFL/GCIPL-Bildgebung wird mit einem Swept-Source-OCT (Triton OCT, Topcon, Japan) unter Verwendung eines Weitfeld-Scans durchgeführt, der die parapapilläre Region und die Makula abdeckt (512x256 Pixel in 12x9mm2). Scans mit einer Signalstärke <40 (Herstellerempfehlung), Bewegungsartefakten, schlechter Zentrierung, RNFL-Segmentierungsfehlern oder fehlenden Daten (z.B. Blinzeln) werden verworfen und beim selben Termin erneut gescannt. Die durchschnittliche RNFL-Dicke wird zur Analyse des primären Endpunkts gemessen (d.h. die Änderungsrate der durchschnittlichen RNFL-Dicke). Um Patienten mit fortschreitender RNFL/GCIPL-Verdünnung für den Studieneinschluss zu identifizieren, werden RNFL/GCIPL-Dickendaten der einzelnen Pixel in seriellen RNFL/GCIPL-Dickenkarten vor dem Rekrutierungszeitpunkt für TPA exportiert. Der Algorithmus von TPA wurde beschrieben. Kurz gesagt führt TPA eine Pixel-für-Pixel-lineare Regressionsanalyse zwischen RNFL-Dicke und Zeit durch, um die fortschreitende RNFL-Verdünnung nach Registrierung und Ausrichtung serieller OCT-Scans in entsprechenden Netzhautpositionen eines Auges zu bewerten. Um Typ-I-Fehler infolge multiplen Testens in einem Auge zu minimieren, werden die RNFL-Dickenkarten von 512x256 Pixeln auf 128x64 Superpixel verdichtet, mit einer falschen Entdeckungsrate (FDR), die bei 5% kontrolliert wird (eine FDR von 5% bedeutet, dass 5% der Superpixel, die mit einer signifikanten negativen Steigung zwischen RNFL-Dicke und Zeit erkannt werden, falsch positiv wären). Fortschreitende RNFL/GCIPL-Verdünnung wird definiert, wenn es ≥20 zusammenhängende Superpixel mit einem signifikanten negativen Trend für mindestens zwei aufeinanderfolgende Besuche gibt. Patienten mit fortschreitender RNFL/GCIPL-Verdünnung, die durch TPA oder GPA (Carl Zeiss Meditec) bei mindestens einem Auge festgestellt wird, werden zum Studieneinschluss eingeladen.
Perimetrie wird mit dem Humphrey Field Analyzer 3 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) unter Verwendung des 24-2 SITA-Standardprogramms durchgeführt. Ein zuverlässiger VF-Test hat Fixationsverluste <20% und eine falsch-positive Rate <15%. Augen mit unzuverlässigen Testergebnissen werden beim selben Termin erneut getestet. Definition der VF-Progression VF-Progression wird identifiziert, wenn es ≥3 Punkte gibt, die im Vergleich zu 2 Basisuntersuchungen eine signifikante Veränderung für mindestens 3 aufeinanderfolgende Tests zeigten (d.h. "wahrscheinliche Progression" in der Guided Progression Analysis) gemäß den EMGT-Kriterien.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Nate CHAN
- Telefonnummer: (852)3910-3906
- E-Mail: natechan@hku.hk
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Christopher LEUNG, MD
- Telefonnummer: (852)3962-1405
- E-Mail: cleung21@hku.hk
Studienorte
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-
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Wong Chuk Hang, Hongkong
- Rekrutierung
- HKU Eye Centre
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Kontakt:
- Gilda LAI
- Telefonnummer: (852)3910-2672
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Alter ≥18 Jahre; bestkorrigierter VA ≥20/40; IOD ≤ 24 mmHg bei den Screening- und Baseline-Besuchen; und fortschreitende RNFL-GCIPL-Verdünnung durch TPA in den letzten 3 Jahren in mindestens einem Auge (beschrieben in den Zeilen 202-215).
Ausschlusskriterien:
Patienten mit DM, Nieren- oder Lebererkrankungen, pathologischer Myopie, kognitiver Beeinträchtigung (z. Alzheimer-Krankheit) oder andere Krankheiten als Glaukom, die zu Gesichtsfeldverlust oder Anomalien der Sehnerven führen können; Unfähigkeit, ein zuverlässiges Gesichtsfeld auszuführen; und suboptimale Qualität von OCT-Bildern (beschrieben in den Zeilen 198-200). Beide Augen eines Patienten werden in die Analyse einbezogen, wenn beide Augen für die Einbeziehung in Frage kommen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Placebo-Komparator: Placebo
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Patienten, die der Placebo-Gruppe zugeteilt wurden, erhalten einmal täglich für 4 Wochen identisch aussehende Placebo-Tabletten; und zweimal täglich für den Rest der Studienperiode.
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Aktiver Komparator: Metformin
Orale Verabreichung
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Patienten, die für die Metformin-Behandlung randomisiert wurden, nehmen 4 Wochen lang einmal täglich 750 mg Metforminhydrochlorid-Tabletten ein; die Dosis wird für den Rest der Studienzeit auf zweimal täglich 750 mg erhöht.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Raten der RNFL/GCIPL-Verdünnung (Bewertung des Neuroschutzes)
Zeitfenster: 24 Monate
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Zur Bewertung der Neuroprotektion werden die Raten der RNFL-Verdünnung zwischen der mit Metformin behandelten Gruppe und der mit Placebo behandelten Gruppe unter Verwendung eines linearen gemischten Modells verglichen, nachdem eine Anpassung für die Clusterbildung zwischen Partneraugen und Kovariaten (d. h. Signalstärke, basale RNFL-Dicke, IOP während der Nachbeobachtung, Alter und Achsenlänge) für die Analyse exportiert wird.
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24 Monate
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Veränderung der Gesichtsfeldempfindlichkeit (Bewertung der Neuroverbesserung)
Zeitfenster: 4 Wochen
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Zur Bewertung der Neuroverbesserung wird die Veränderung der VF-Empfindlichkeit zwischen dem Ausgangswert und einem Monat für jede Behandlungsgruppe unter Verwendung linearer gemischter Modelle bestimmt, nachdem eine Anpassung für die Clusterbildung zwischen den Partneraugen und Kovariaten vorgenommen wurde.
Nur Augen mit fortschreitender RNFL-/GCIPL-Verdünnung durch TPA oder GPA zum Ausgangszeitpunkt werden in die Analyse einbezogen.
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4 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Änderungsraten von VF MD und VFI
Zeitfenster: 24 Monate
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Die Änderungsraten von VF MD und VFI werden zwischen den Behandlungsgruppen mit linearen gemischten Modellen verglichen, wie beschrieben; Unterschiede in der Zeit von der Basisuntersuchung bis zum Ereignis der fortschreitenden RNFL/GCIPL-Verdünnung (durch TPA oder GPA) und VF-Progression (nach EMGT-Kriterien) zwischen den Behandlungsgruppen werden mit Cox-Proportional-Hazards-Modellen verglichen, unter Verwendung von Shared-Frailty zur Anpassung an die Korrelation zwischen Partneraugen.
Fehlende Daten (z.B.
Verlust während der Nachbeobachtung) werden durch multiple Imputation mittels kettengleichungen imputiert.
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24 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Risikofaktoren im Zusammenhang mit den Raten der RNFL-Verdünnung und des VF MD/VFI-Abfalls
Zeitfenster: 24 Monate
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Risikofaktoren (d. h. Alter, Achsenlänge, Hornhaut-Hysterese, CCT, RNFL-Dicke und VF MD beim Basisbesuch sowie IOP während der Nachbeobachtungszeit), die mit (A) der Rate der fortschreitenden RNFL-Verdünnung und (B) der Rate des VF MD-Abfalls assoziiert sind, werden mit linearen gemischten Modellen identifiziert.
Zeit (d. h. Nachbeobachtungsdauer), Kovariablen (d. h. die Risikofaktoren) und die Wechselwirkungen zwischen Zeit und Kovariablen werden in die Modelle als feste Effekte mit zufälligen Abschnitten und zufälligen Steigungen aufgenommen, die unterschiedliche Basiswerte und unterschiedliche Änderungsraten der RNFL-Dicke und des VF MD für einzelne Augen berücksichtigen.
IOP-Messungen über den 2-jährigen Nachbeobachtungszeitraum werden zwischen den Behandlungsgruppen mit linearen gemischten Modellen verglichen, nachdem eine Anpassung für die Clusterung zwischen den Partneraugen vorgenommen wurde.
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24 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Christopher LEUNG, MD, The University of Hong Kong
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- UW 21-586
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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