Metformine als een neuroprotectieve therapie voor glaucoom - een gerandomiseerde gecontroleerde studie

125 POAG-patiënten die progressieve RNFL/GCIPL-verdunning vertonen door TPA of GPA in ten minste één oog, zullen opeenvolgend worden gerekruteerd van het HKU Eye Centre, Grantham Hospital na het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming tijdens het screeningsbezoek. Alle onderzoeken zullen worden uitgevoerd in het HKU Eye Centre. De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische normen zoals vermeld in de Verklaring van Helsinki van 2013 en in overeenstemming met Good Clinical Practice. Zij zullen klinisch onderzoek, Goldmann applanation tonometrie (GAT), OCT RNFL-beeldvorming en perimetrie ondergaan tijdens de screenings-, basislijn- en vervolgbezoeken. POAG wordt gedefinieerd door ogen met open kamerhoeken door donkere kamer gonioscopie en glaucoomachtige oogzenuwschade (vernauwde neuroretinale rand, RNFL-defecten en oogzenuwwinchexcavatie), met of zonder gezichtsvelddefecten, en zonder iris trabeculair contact voor >180 graden door donkere kamer voorste segment OCT.

Patiënten zullen willekeurig toegewezen worden in een 1:1-verhouding om tweemaal daags oraal metformine 750 mg (d.w.z. 1500 mg/dag) of identiek uitziende orale placebo te ontvangen. De onderzoekers en patiënten zullen geblindeerd zijn voor de behandelingstoewijzing. Randomisatie met stratificatie op leeftijd, geslacht, VF MD, sferisch equivalent, gemiddelde IOP-meting over de afgelopen 3 jaar en aantal glaucoommedicaties zal worden uitgevoerd met behulp van het open-source computerprogramma MinimPy. Patiënten en onderzoekers zullen onwetend zijn over behandelingstoewijzingen en hebben geen toegang tot de randomisatiesequentie of codes. De metformine- en placebotabletten zullen identiek van uiterlijk zijn en uniform verpakt. OCT-beeldvorming van de RNFL en VF-testen zullen worden uitgevoerd bij basislijn, 1 maand, 4 maanden en elke 2 maanden daarna tot 24 maanden, met twee herhaalde OCT- en VF-metingen bij basislijn, 1 maand en 24 maanden. Naleving van oraal metformine/placebo-gebruik zal worden beoordeeld door het evalueren van geopende en ongeopende metformine/placebo-verpakkingen bij elk vervolgbezoek.

Klinisch onderzoek inclusief VA-meting, spleetlamp biomicroscopie voor de voorste en achterste segmenten en IOP-meting zullen worden uitgevoerd tijdens de screenings-, basislijn- en alle vervolgbezoeken. Donkere kamer indenterende gonioscopie, voorste segment OCT-beeldvorming, axiale lengte en centrale corneadikte (CCT) metingen, en refractie zullen worden uitgevoerd tijdens de screenings- en de laatste vervolgbezoeken. Corneahysterese zal worden gemeten bij het basislijnbezoek met behulp van de Ocular Response Analyzer (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, VS). Gedilateerd fundusonderzoek zal worden uitgevoerd bij het basislijnbezoek en vervolgens jaarlijks. Montreal Cognitive Assessment zal worden afgenomen tijdens het screeningsbezoek. Patiënten met een score van ≤25 zullen worden uitgesloten.

RNFL/GCIPL-beeldvorming zal worden uitgevoerd met een swept-source OCT (Triton OCT, Topcon, Japan) met behulp van een wide-field scan die de parapapillaire regio en de macula bestrijkt (512x256 pixels in 12x9mm2). Scans met een signaalsterkte <40 (aanbeveling fabrikant), bewegingsartefacten, slechte centrering, RNFL-segmentatiefouten of ontbrekende gegevens (bijv. knipperen) worden weggegooid met herscanning uitgevoerd in hetzelfde bezoek. De gemiddelde RNFL-dikte zal worden gemeten voor analyse van de primaire uitkomstmaat (d.w.z. de veranderingssnelheid van de gemiddelde RNFL-dikte). Om patiënten met progressieve RNFL/GCIPL-verdunning te identificeren voor studie-inclusie, zullen RNFL/GCIPL-diktegegevens van de individuele pixels in seriële RNFL/GCIPL-diktekaarten vóór de tijd van rekrutering worden geëxporteerd voor TPA. Het algoritme van TPA is beschreven. Kort gezegd voert TPA pixel-voor-pixel lineaire regressieanalyse uit tussen RNFL-dikte en tijd voor evaluatie van progressieve RNFL-verdunning na registratie en uitlijning van seriële OCT-scans in corresponderende retinale locaties van een oog. Om type I-fouten als gevolg van meervoudige testen in een oog te minimaliseren, zullen de RNFL-diktekaarten worden samengevat van 512x256 pixels tot 128x64 superpixels met een false discovery rate (FDR) gecontroleerd op 5% (een FDR van 5% suggereert dat 5% van de superpixels gedetecteerd met een significante negatieve helling tussen RNFL-dikte en tijd vals-positieven zouden zijn). Progressieve RNFL/GCIPL-verdunning wordt gedefinieerd wanneer er ≥20 aaneengesloten superpixels zijn met een significante negatieve trend voor ten minste twee opeenvolgende bezoeken. Patiënten met progressieve RNFL/GCIPL-verdunning gedetecteerd door TPA of GPA (Carl Zeiss Meditec) in ten minste één oog zullen worden uitgenodigd voor studie-inclusie.

Perimetrie zal worden uitgevoerd met de Humphrey Field Analyzer 3 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) met behulp van het 24-2 SITA standaardprogramma. Een betrouwbare VF-test heeft fixatieverliezen <20% en vals-positief percentage <15%. Ogen met onbetrouwbare testresultaten zullen herhaalde testen ondergaan in hetzelfde bezoek. Definitie van VF-progressie VF-progressie wordt geïdentificeerd wanneer er ≥3 punten zijn die significante verandering vertoonden vergeleken met 2 basislijnonderzoeken voor ten minste 3 opeenvolgende testen (d.w.z. "waarschijnlijke progressie" in de Guided Progression Analysis) volgens de EMGT-criteria.