Metformin jako neuroprotektivní léčba glaukomu – Randomizovaná kontrolovaná studie

125 pacientů s POAG, u kterých se projevuje progresivní ztenčování RNFL/GCIPL pomocí TPA nebo GPA alespoň na jednom oku, bude postupně rekrutováno z Očního centra HKU v Grantham Hospital po získání písemného informovaného souhlasu při screeningové návštěvě. Všechna vyšetření budou provedena v Očním centru HKU. Studie bude provedena v souladu s etickými standardy uvedenými v Deklaraci z Helsinek z roku 2013 a v souladu s pravidly správné klinické praxe. Pacienti podstoupí klinické vyšetření, Goldmannovu aplanační tonometrii (GAT), zobrazení OCT RNFL a perimetrii při screeningové, vstupní a následných kontrolních návštěvách. POAG je definována jako oči s otevřenými úhly při gonioskopii v temné místnosti a poškozením glaukomatózního optického disku (zúžený neuroretinální okraj, defekty RNFL a exkavace optického disku), s poruchami zorného pole nebo bez nich, a bez kontaktu duhovky s trabekulem pro >180 stupňů při OCT předního segmentu v temné místnosti.

Pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1, aby dvakrát denně užívali perorální metformin 750 mg (tj. 1500 mg/den) nebo identicky vypadající perorální placebo. Výzkumníci a pacienti budou zaslepeni k přiřazení léčby. Randomizace s rozvrstvením podle věku, pohlaví, VF MD, sférického ekvivalentu, průměrného měření IOP za poslední 3 roky a počtu glaukomových léků bude provedena pomocí open-source počítačového programu MinimPy. Pacienti a výzkumníci nebudou znát přidělení léčby a nebudou mít přístup k randomizační sekvenci nebo kódům. Tablety metforminu a placeba budou mít identický vzhled a budou jednotně baleny. Zobrazení OCT RNFL a testování VF bude provedeno při vstupním vyšetření, za 1 měsíc, za 4 měsíce a poté každé 2 měsíce až do 24 měsíců, se dvěma opakovanými měřeními OCT a VF při vstupním vyšetření, za 1 měsíc a za 24 měsíců. Dodržování užívání perorálního metforminu/placeba bude hodnoceno kontrolou otevřených a neotevřených balení metforminu/placeba při každé kontrolní návštěvě.

Klinické vyšetření včetně měření VA, biomikroskopie štěrbinovou lampou pro přední a zadní segment a měření IOP bude provedeno při screeningové, vstupní a všech kontrolních návštěvách. Gonioskopie s indentací v temné místnosti, zobrazení OCT předního segmentu, měření axiální délky a centrální tloušťky rohovky (CCT) a refrakce budou provedeny při screeningové a poslední kontrolní návštěvě. Hystereze rohovky bude měřena při vstupní návštěvě pomocí Ocular Response Analyzer (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, NY, USA). Rozšířené vyšetření fundu bude provedeno při vstupní návštěvě a poté ročně. Montreal Cognitive Assessment bude proveden při screeningové návštěvě. Pacienti s skóre ≤25 budou vyloučeni.

Zobrazení RNFL/GCIPL bude provedeno pomocí swept-source OCT (Triton OCT, Topcon, Japan) pomocí širokopásmového skenu pokrývajícího parapapilární oblast a makulu (512x256 pixelů v 12x9mm2). Skeny s intenzitou signálu <40 (doporučení výrobce), pohybovými artefakty, špatným centrováním, chybami segmentace RNFL nebo chybějícími daty (např. mrkání) jsou vyřazeny s opětovným skenováním provedeným při stejné návštěvě. Průměrná tloušťka RNFL bude měřena pro analýzu primárního výstupního měřítka (tj. rychlost změny průměrné tloušťky RNFL). Pro identifikaci pacientů s progresivním ztenčováním RNFL/GCIPL pro zařazení do studie budou data o tloušťce RNFL/GCIPL jednotlivých pixelů v sériových mapách tloušťky RNFL/GCIPL před časem rekrutace exportována pro TPA. Algoritmus TPA byl popsán. Stručně řečeno, TPA provádí pixel po pixelu lineární regresní analýzu mezi tloušťkou RNFL a časem pro vyhodnocení progresivního ztenčování RNFL po registraci a zarovnání sériových OCT skenů v odpovídajících sítnicových lokalizacích oka. Pro minimalizaci chyb typu I vyplývajících z mnohonásobného testování v oku budou mapy tloušťky RNFL zhuštěny z 512x256 pixelů na 128x64 superpixelů s kontrolou míry falešných objevů (FDR) na 5 % (FDR 5 % naznačuje, že 5 % superpixelů detekovaných s významným negativním sklonem mezi tloušťkou RNFL a časem by byly falešně pozitivní). Progresivní ztenčování RNFL/GCIPL je definováno, když existují ≥20 sousedních superpixelů s významným negativním trendem po dobu alespoň dvou po sobě jdoucích návštěv. Pacienti s progresivním ztenčováním RNFL/GCIPL detekovaným TPA nebo GPA (Carl Zeiss Meditec) na alespoň jednom oku budou pozváni k zařazení do studie.

Perimetrie bude provedena pomocí Humphrey Field Analyzer 3 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA) pomocí programu 24-2 SITA standard. Spolehlivý test VF má ztráty fixace <20 % a míru falešně pozitivních <15 %. Oči s nespolehlivými výsledky testu podstoupí opakované testování při stejné návštěvě. Definice progrese VF: progrese VF je identifikována, když existují ≥3 body, které vykazují významnou změnu ve srovnání se 2 vstupními vyšetřeními po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích testů (tj. "pravděpodobná progrese" v Guided Progression Analysis) podle kritérií EMGT.