Метформин как нейропротекторная терапия глаукомы — рандомизированное контролируемое исследование

125 пациентов с ПОУГ, у которых наблюдается прогрессирующее истончение СНВС/ГЦСПС по данным TPA или GPA по крайней мере в одном глазу, будут последовательно набраны из Офтальмологического центра Гонконгского университета в Грантэм-Хоспитэл после получения письменного информированного согласия во время скринингового визита. Все исследования будут проводиться в Офтальмологическом центре Гонконгского университета. Исследование будет проводиться в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации 2013 года, и в соответствии с Надлежащей клинической практикой. Они пройдут клиническое обследование, тонометрию по Гольдману (GAT), ОКТ-визуализацию СНВС и периметрию во время скринингового, базового и последующих визитов. ПОУГ определяется как глаза с открытыми углами по данным гониоскопии в темной комнате и повреждением диска зрительного нерва глаукомного характера (сужение нейроретинального ободка, дефекты СНВС и экскавация диска зрительного нерва), с дефектами поля зрения или без них, и без иридо-трабекулярного контакта >180 градусов по данным ОКТ переднего отрезка в темной комнате.

Пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 для приема перорального метформина 750 мг дважды в день (т.е. 1500 мг/день) или идентичного по внешнему виду перорального плацебо. Исследователи и пациенты будут оставаться в неведении о назначенном лечении. Рандомизация со стратификацией по возрасту, полу, MD поля зрения, сферическому эквиваленту, среднему измерению ВГД за последние 3 года и количеству противоглаукомных препаратов будет проводиться с использованием программы с открытым исходным кодом MinimPy. Пациенты и исследователи не будут знать о распределении лечения и не будут иметь доступа к последовательности рандомизации или кодам. Таблетки метформина и плацебо будут иметь идентичный внешний вид и единообразную упаковку. ОКТ-визуализация СНВС и тестирование поля зрения будут проводиться на исходном уровне, через 1 месяц, 4 месяца и каждые 2 месяца после этого до 24 месяцев, с двумя повторными измерениями ОКТ и поля зрения на исходном уровне, через 1 месяц и 24 месяца. Соблюдение режима приема перорального метформина/плацебо будет оцениваться путем анализа открытых и нераспечатанных упаковок метформина/плацебо на каждом контрольном визите.

Клиническое обследование, включая измерение остроты зрения, биомикроскопию на щелевой лампе переднего и заднего отрезков и измерение ВГД, будет проводиться во время скринингового, базового и всех последующих визитов. Гониоскопия с индентацией в темной комнате, ОКТ-визуализация переднего отрезка, измерения axial length и центральной толщины роговицы (ЦТР), а также рефракция будут проводиться во время скринингового и последнего контрольного визитов. Гистерезис роговицы будет измеряться во время базового визита с помощью Ocular Response Analyzer (Reichert Ophthalmic Instruments, Депо, Нью-Йорк, США). Офтальмоскопия с расширенным зрачком будет проводиться во время базового визита, а затем ежегодно. Монреальская шкала оценки когнитивных функций будет проводиться во время скринингового визита. Пациенты с баллом ≤25 будут исключены.

Визуализация СНВС/ГЦСПС будет выполняться с помощью swept-source ОКТ (Triton OCT, Topcon, Япония) с использованием широкопольного сканирования, охватывающего парапапиллярную область и макулу (512x256 пикселей в 12x9мм²). Сканы с силой сигнала <40 (рекомендация производителя), артефактами движения, плохой центровкой, ошибками сегментации СНВС или отсутствующими данными (например, моргание) отбрасываются с повторным сканированием во время того же визита. Средняя толщина СНВС будет измеряться для анализа первичного показателя результата (т.е. скорости изменения средней толщины СНВС). Для выявления пациентов с прогрессирующим истончением СНВС/ГЦСПС для включения в исследование, данные о толщине СНВС/ГЦСПС отдельных пикселей в серийных картах толщины СНВС/ГЦСПС до момента набора будут экспортированы для TPA. Алгоритм TPA был описан ранее. Вкратце, TPA выполняет покомпонентный линейный регрессионный анализ между толщиной СНВС и временем для оценки прогрессирующего истончения СНВС после регистрации и совмещения последовательных ОКТ-сканов в соответствующих локализациях сетчатки глаза. Для минимизации ошибок I типа, связанных с множественным тестированием в одном глазу, карты толщины СНВС будут сжаты с 512x256 пикселей до 128x64 суперпикселей с контролем частоты ложных открытий (FDR) на уровне 5% (FDR 5% предполагает, что 5% суперпикселей, обнаруженных со значительным отрицательным наклоном между толщиной СНВС и временем, будут ложноположительными). Прогрессирующее истончение СНВС/ГЦСПС определяется при наличии ≥20 смежных суперпикселей со значительной отрицательной тенденцией по крайней мере на двух последовательных визитах. Пациенты с прогрессирующим истончением СНВС/ГЦСПС, выявленным с помощью TPA или GPA (Carl Zeiss Meditec) по крайней мере в одном глазу, будут приглашены для включения в исследование.

Периметрия будет выполняться на Humphrey Field Analyzer 3 (Carl Zeiss Meditec, Дублин, Калифорния) с использованием программы 24-2 SITA standard. Надежный тест поля зрения имеет потери фиксации <20% и уровень ложноположительных ответов <15%. Глаза с ненадежными результатами тестирования будут проходить повторное тестирование во время того же визита. Определение прогрессии поля зрения: прогрессирование поля зрения идентифицируется, когда имеются ≥3 точек, которые показали значительное изменение по сравнению с 2 базовыми обследованиями по крайней мере на 3 последовательных тестах (т.е. "вероятная прогрессия" в Guided Progression Analysis) согласно критериям EMGT.