ストレス、高血圧、不安の管理に対する腎除神経の効果 (ERSHAM)

バックグラウンド

コントロールされていない高血圧 (HTN) は、多因子起源であり、主要な公衆衛生上の問題を表し続けています。 交感神経除神経 (RDN) は、HTN コントロールの改善に貢献する有望な低侵襲法として提案されています。 最近の多施設無作為化研究 (SPYRAL HTN-OFF MED、SPYRAL HTN-ON MED、RADIANCE-HTN SOLO) からのデータは、降圧薬の有無にかかわらず、RDN が臨床的に意味のある外来およびオフィス血圧 (BP) の低下を達成できるという確固たるデータを提供しました。さまざまな技術（高周波エネルギーまたは超音波エネルギーを使用して腎線維を切除する）を使用した薬物療法。 血圧制御を超えて、RDN は、さまざまな臨床設定で観測された血圧低下とは部分的に独立して発生する多面的効果を実証しました (不整脈の「負荷」の減少、左心室肥大の減少、大動脈コンプライアンスの増加、睡眠時無呼吸および代謝プロファイルの改善)。最近のデータは、精神障害にプラスの影響を与えることを示しました。

自律神経系 (ANS) が、HTN と精神障害の両方で支配的な役割を果たしていることはよく知られています。 特に、自律神経系の機能不全は、高血圧、うつ病、および不安の間の病態生理学的リンクであると考えられています。 たとえば、レニン分泌などのメカニズムによる交感神経刺激は、血圧の上昇に関連していますが、ストレスの多いライフイベントは、HTN に寄与または開始するうつ病や不安に関連しています。 したがって、交感神経活性化の制限は、HTN の制御と生活の質 (QoL) の改善につながる心理的併存疾患の管理の両方に大きな影響を与える可能性があると認識されています。

交感神経緊張の亢進、HTN、および心理的障害の共存は文献で十分に確立されていますが、HTN 患者のストレス管理、不安障害、およびうつ病に対する交感神経 RDN の効果に関するデータはかなり限られており、主にケースシリーズと非無作為化研究で。 実際、利用可能なデータは、RDNが不安障害とうつ病を軽減し、抵抗性高血圧患者の生活の質を改善することを示した研究から得られた. しかし、研究には多くの制限がありました。患者はコントロールが困難な高血圧（抵抗性または難治性高血圧）を患っており、ほとんどの患者は、βブロッカーなどの患者の気分に影響を与える可能性のある降圧薬を受けていました。

革新

研究者らは、無作為対照試験[ストレス、高血圧および不安管理に対する腎除神経の効果（ERSHAM研究）]を設計しました。これは、高血圧患者のHTN、ストレス管理、および不安障害に対するRDNの効果を評価することを目的としています治療を受けていないか、1 つの降圧薬 [アンギオテンシン変換酵素阻害薬 (ACEI) / アンギオテンシン II 受容体遮断薬 (ARB) またはカルシウム チャネル遮断薬 (CCB)] のみで治療されている制御不能なステージ I HTN。 この目的のために、研究者はベースラインの異常な HADS スコアを持つ患者を含め、研究者は利尿薬や β 遮断薬などの生活の質に関連する側面に影響を与える可能性のある特定の降圧薬で治療中の患者を除外します。

目的

この研究の目的は、腎交感神経除神経が血圧低下、ストレス管理、および不安障害に対して短期 (3 か月) および長期 (6 か月) の正の効果を持ち、以下の改善に関連しているという仮説を検証することですコントロールされていない動脈性高血圧症の成人患者の生活の質。

デザイン

単一施設、前向き、介入、1:1 のランダム化比較試験

医療機器

この臨床研究では、米国カリフォルニア州レコーのParadise腎除神経システムが使用されます。 パラダイス システムの臨床的安全性と有効性に関する最初のヒトでの証拠は、2011 年に開始され、Vergelegen Medi-クリニック、南アフリカ。 その後、ReCor Medical Inc. が後援する 2 つの多施設の市販後評価 (REALIZE および ACHIEVE 研究) が、それぞれ 2012 年および 2013 年に開始されました。 2015 年から 2018 年にかけてドイツで、Paradise システムを利用した無線周波数と超音波による腎除神経を比較した、研究者主導の単一施設研究 RADIOSOUND-HTN が実施されました。 2016 年、RADIANCE HTN スタディは、無作為化二重盲検 2 コホート研究であり、降圧薬から洗い流された原発性高血圧患者 (SOLO コホート)4 と抵抗性高血圧患者 (TRIO コホート) の両方におけるパラダイス システムの有効性を評価しています。開始されました。 RADIANCE-II ピボタル研究は、降圧薬から洗い流された原発性高血圧患者を対象とした無作為化、二重盲検、単一コホート研究であり、2018 年に開始されました。

ERSHAM (ストレス、高血圧、不安の管理に対する腎除神経の効果) は、単一センター、インターベンショナル、非盲検、無作為対照試験であり、高血圧ユニット「ESH エクセレンス センター」、第 1 心臓病科で実施されます。アテネ国立およびカポディストリアン大学の医学部は、アテネ総合病院「ヒポクラチオン」にあり、この地域の制御されていない高血圧および交感神経除神経（RDN）のリファレンスセンターです。 30〜70歳のコントロールされていない動脈性高血圧症の60人の連続した患者 1つの薬剤（ACEI / ARBまたはCCBの最大メーカー推奨用量の少なくとも50％）による降圧治療を受けているか、または降圧治療およびHADSの経験がありません（病院の不安とうつ病の尺度）不安サブスコア≧8が登録されます。 患者は、血管内超音波RDN（パラダイス腎除神経システム、ReCor、CA、USA）（RDN）（n = 30）または対照群（n = 30）に対して1：1の比率で無作為化されます。 ベースラインの臨床データ、心血管危険因子、病歴、および投薬が各グループに記録されます。 無作為化後、RDN群に無作為に割り付けられる患者は、Paradiseを使用して腎動脈の解剖学的構造がRDNに適しているかどうかを評価するために、腎動脈のコンピューター断層撮影血管造影（CTA）または磁気共鳴血管造影（MRA）を受ける。システム。 CTA/MRA の画像は、デバイス (RDN カテーテル) の使用とアブレーションの場所を最適化するために、BIOCLINICA の Web ベースのポータルにアップロードされます。 患者は、3か月のフォローアップ中に降圧薬を変更しません。 その後、現在の 2018 年の ESC/ESH ガイドラインに基づいて管理が評価されます。

可能性のあるRDN関連の有害事象は、フォローアップ期間中に記録されます。 血圧 (BP) は、ABPM と同様にオフィス BP 測定によって測定されます。 不安とうつ病は、病院の不安とうつ病の自己評価尺度（HADS）によって評価されます。 ストレス管理は、知覚ストレス スケール 14 (PSS-14) によって評価されます。これは、回答者にイベントや状況に関連する感情や思考の頻度を評価するよう求めることで、ストレスの多い経験の認識を評価する 14 項目のスケールです。前月に発生したもの。 生活の質（QoL）を評価するために、健康状態アンケート（SF-12）が使用されます。 上記のすべての心理測定スコアは、ギリシャの人口でも検証されています。 社会的再適応評価尺度は、追跡期間中にストレス関連障害を発症する可能性を評価するために使用されます。 最後に、ベースライン時とフォローアップ期間の終了時に、高血圧による個人的なストレスに関するアンケートが適用されます。

患者は、無作為化後 6 か月間追跡調査されます。 各患者の合計3回のフォローアップ訪問は、研究の6か月のフォローアップ期間中にスケジュールされます[最初の月（有害事象のレビュー）]、無作為化後の3か月目、および6か月目]。 3 か月目と 6 か月目にオフィス BP < 140/90mmHg に到達できない場合、現在の ESH/ESC ガイドラインに従って降圧療法が再評価されます。

すべての患者は書面によるインフォームド コンセントを与え、研究は、人間の医学研究のためのヘルシンキ宣言に記載されているように、倫理的考慮事項に従って組織され、プロトコルは機関の医療倫理委員会によって承認されます。

血圧変動、心拍数変動および腎除神経

BPV (血圧変動) と HRV (心拍数変動) は、自律神経心血管調節の特徴、特に交感神経と副交感神経の心臓調節、いわゆる交感神経と迷走神経のバランスを反映することが知られています。 BP (血圧) 値は、外因性環境および行動要因と内因性心血管調節メカニズムとの間の相互作用の結果として、時間の経過とともに大幅に変化します。 血圧変動 (BPV) は、BP のピークと谷の両方を含む、時間の経過に伴う動的な BP の動作を表す用語です。 一方、BPV の持続的な増加は、好ましくない血行動態、代謝、心血管、および腎臓への影響に関連することが知られている病的状態に関連することが多い心血管調節メカニズムの変化を反映している可能性があることも広く知られています。心血管合併症を担当します。

自律神経心血管変調 (ACVM) は、腎除神経によって変更されます。 ACVM の変化を検出するゴールド スタンダードな方法は、心臓または血管の反応を引き出すことによって自律神経機能の完全性を調査する一連の自律神経テストです。 これらのテストは被験者の積極的な参加を必要とし、標準化するのは容易ではありません。 ただし、心拍変動 (HRV) の指標は、患者の積極的な参加なしで制御された条件で簡単に取得できます。 さまざまな HRV 測定値が自律神経系の機能を反映しているため、HRV インデックスを使用して RDN によって誘発される ACVM の変化を定量化することに関心が高まっています。

RDN 研究では、ベースライン時と処置後のさまざまな時点の両方で、さまざまな種類の血圧測定 (外来血圧モニタリング、ABPM、および家庭用血圧モニタリング、HBPM を含む) が利用できるという事実にもかかわらず、ベースラインで BPV が増加した個人が、 (平均血圧レベルを考慮した後) または/およびベースラインでの HRV が増加している (平均 HR レベルを考慮した後) 血圧の低下と BPV/HRV の低下に関して、RDN に対する反応が優れている人です。

閉塞性睡眠時無呼吸と腎除神経

閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA) の患者は、高レベルの心理的ストレス、不安、および抑うつ症状を示します。 OSA は、動脈性高血圧症 (HTN) 患者、特に HTN9 耐性患者によくみられる合併症です。 OSA は交感神経系の活性化に関連しており、OSA 患者は血圧 (BP) の上昇、BP 変動の増加、および夜間の BP サージが頻繁に発生します。 最近の証拠は、交感神経緊張を高血圧および OSA の重症度と関連付けています。

腎交感神経除神経 (RDN) は、交感神経緊張を低下させることにより、OSA の重症度を低下させる可能性があります。 さらに重要なことに、OSA 患者は RDN に対してより反応性が高いように見えました。 SIMPLICITY-HTN 3 試験の事後分析では、RDN 患者は 6 か月のオフィス収縮期血圧が偽の対照患者よりも低かった (-17.0±22.4 対 -6.3±26.1 mmHg、P=0.01) が、OSA のない患者ではそうではなかった (- 14.7±24.5 対 -13.4±26.4 mmHg、P = 0.64)、治療群と OSA 状態の間の相互作用については P = 0.07。

一方、RDNはOSAの重症度を改善するようであり、カテーテルベースの腎交感神経除神経がOSAの抵抗性高血圧患者の血圧を低下させることを初めて示しました. 彼らは、ナトリウムと水分の保持が減少すると、上気道の浮腫が減少し、上気道抵抗が減少し、気道虚脱が緩和される可能性があると推測しました. あるいは、血圧の低下自体が睡眠時無呼吸の軽減に寄与している可能性を考慮しました。 これは、呼吸制御のケモレフレックス変調の変化を誘発する圧反射の不活性化によって、または中央人工呼吸器または気道制御メカニズムに対する低血圧の直接的な影響によって媒介される可能性があります。

しかし、OSA 患者における RDN のプラスの効果の証拠は限られており、主にこの仮説を評価した小規模な観察研究に基づいています。 さらに、RDN と OSA 重症度の改善との関連の根底にある正確なメカニズムは不明ですが、これらの潜在的なメカニズムは確かに関連の疑いを引き起こします.

ERSHAM プロトコルに加えて、登録されたすべての患者は、24 時間の ABPM、24 時間のホルター心電図、および FINAPRES システムを使用した非侵襲的な BP/HR 測定を受けます。 、ベースライン時および RDN の 3 か月後。 それと並行して、研究者は、24 時間ホルター ECG 記録による HRV の追加のインデックスと、手順の前と 3 か月後に取得された 24 時間 ABPM 記録による BPV のインデックスを取得します。増加した交感神経 - 迷走神経バランスは、BPV および RDN に対する HRV での BP 低下および交感神経迷走神経の正常化に関してよりよく反応するものです。 すべての患者には、ベースライン時および RDN 後 3 か月で毎週の血圧モニタリングを取得するために、カフレス血圧モニタリング装置 (Aktiia) が提供されます。」 日々のBPVが評価されます。

さらに、登録されたすべての患者は、ベースライン時および無作為化後 3 か月の無人自宅ポリグラフィー中に、SOMNOscreenTM デバイスを使用して終夜ポリソムノグラフィーを受けます。 デバイスは、a) 鼻カニューレまたは CPAP マスク圧力による気流を継続的に監視します。 b) 2 つのひずみゲージを使用した胸部/腹部の努力。 c) 鼻カニューレによるいびき; d) 酸素飽和度; e) 脈拍数 (パルスオキシメトリー); f) ケーブル ボックス内のセンサーを介したボディ ポジション。