Munuaisten denervaation vaikutus stressiin, verenpaineeseen ja ahdistuksen hallintaan (ERSHAM)

Tausta

Hallitsematon verenpainetauti (HTN) on monitekijäinen alkuperä ja edustaa edelleen merkittävää kansanterveysongelmaa. Sympaattista munuaisdenervaatiota (RDN) on ehdotettu lupaavaksi, minimaalisesti invasiiviseksi menetelmäksi HTN-hallinnan parantamiseksi. Tiedot viimeaikaisista satunnaistetuista monikeskustutkimuksista (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) antoivat vankkaa tietoa siitä, että RDN voisi saavuttaa kliinisesti merkittävän ambulatorisen ja toimistoverenpaineen (BP) laskun verenpainepotilailla, joilla on verenpainelääkettä tai ei. lääkkeitä käyttämällä erilaisia ​​tekniikoita (radiotaajuusenergia tai ultraäänienergia munuaiskuitujen poistamiseen). Verenpaineen säätelyn lisäksi RDN on osoittanut pleiotrooppisia vaikutuksia, jotka esiintyvät osittain riippumattomina havaitusta verenpaineen laskusta erilaisissa kliinisissä olosuhteissa (vähentävät rytmihäiriöiden "taakkaa", vähentävät vasemman kammion hypertrofiaa, lisäävät aortan myöntymistä, parantavat uniapneaa ja metabolista profiilia). Tuoreet tiedot osoittivat positiivisen vaikutuksen psyykkisiin häiriöihin.

On hyvin tunnettua, että autonomisella hermojärjestelmällä (ANS) on hallitseva rooli sekä HTN:ssä että psykologisissa häiriöissä. Erityisesti autonomisen hermoston toimintahäiriön katsotaan olevan patofysiologinen yhteys kohonneen verenpaineen, masennuksen ja ahdistuneisuuden välillä. Sympaattinen stimulaatio mekanismeilla, kuten esimerkiksi reniinin erityksellä, liittyy kohonneeseen verenpaineeseen, kun taas stressaavat elämäntapahtumat liittyvät masennukseen ja ahdistukseen, jotka joko edistävät tai käynnistävät HTN:n. Siksi katsotaan, että sympaattisen aktivaation rajoituksella voisi olla merkittävä vaikutus sekä HTN:n hallintaan että psykologisten rinnakkaissairauksien hallintaan, mikä johtaa parantuneeseen elämänlaatuun (QoL).

Vaikka lisääntyneen sympaattisen sävyn, HTN:n ja psykologisten häiriöiden rinnakkaiselo on vakiintunut kirjallisuudessa, tiedot sympaattisen RDN:n vaikutuksesta stressinhallintaan, ahdistuneisuushäiriöihin ja masennukseen HTN-potilailla ovat melko rajallisia ja perustuvat. pääasiassa tapaussarjoissa ja ei-satunnaistetuissa tutkimuksissa. Itse asiassa saatavilla olevat tiedot ovat peräisin tutkimuksesta, joka osoitti, että RDN vähentää ahdistuneisuushäiriöitä ja masennusta samalla kun se parantaa elämänlaatua potilailla, joilla on resistentti hypertensio. Tutkimukseen liittyi kuitenkin useita rajoituksia: potilailla oli vaikeasti hallittava verenpainetauti (resistentti tai refraktaarinen hypertensio), ja suurin osa potilaista sai verenpainelääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa potilaiden mielialaan, kuten b-salpaajia.

Innovaatio

Tutkijat suunnittelivat satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen [munuaisten denervaation vaikutus stressiin, hypertension ja ahdistuksen hallintaan (ERSHAM-tutkimus)] potilailla, joilla on hallitsematon verenpaine. hallitsematon vaiheen I HTN ilman hoitoa tai hoitoa vain yhdellä verenpainelääkkeellä [angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjä (ACEI) / angiotensiini II -reseptorin salpaaja (ARB) tai kalsiumkanavan salpaaja (CCB)]. Tätä tarkoitusta varten tutkijat ottavat mukaan potilaat, joiden lähtötilanteessa on epänormaali HADS-pistemäärä, kun taas tutkijat sulkevat pois potilaat, joita hoidetaan tietyillä verenpainelääkkeillä, jotka voivat vaikuttaa elämänlaatuun, kuten diureetteihin ja b-salpaajiin.

Tarkoitus

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata hypoteesia, jonka mukaan munuaisten sympaattisella denervaatiolla on lyhyt (3 kuukautta) ja pitkäaikainen (6 kuukautta) positiivinen vaikutus verenpaineen alentamiseen, stressinhallintaan ja ahdistuneisuushäiriöihin ja se liittyy verenpaineen paranemiseen. elämänlaatua aikuisilla potilailla, joilla on hallitsematon verenpainetauti.

Design

Yhden keskuksen, prospektiivinen, interventio, 1:1 satunnaistettu kontrolloitu tutkimus

Lääketieteellinen laite

Tässä kliinisessä tutkimuksessa käytetään Paradisen munuaisdenervaatiojärjestelmää, Recor, CA, USA. Ensimmäinen ihmisille osoitettu todiste Paradise Systemin kliinisestä turvallisuudesta ja tehokkuudesta arvioitiin alun perin ensimmäisen ihmisen munuaisten denervaatio ultraäänitranskatetriemissiolla (REDUCE) -tutkimuksessa, joka on yksi keskus toteutettavuustutkimus, joka aloitettiin vuonna 2011 ja suoritettiin Vergelegen Medi- Klinikka, Etelä-Afrikka. Myöhemmin vuonna 2012 ja vuonna 2013 aloitettiin kaksi monikeskusta, ReCor Medical Inc:n sponsoroimaa markkinoille saattamisen jälkeistä arviointia (REALIZE- ja ACHIEVE-tutkimukset). Saksassa tehtiin vuosina 2015–2018 tutkijoiden tukema yhden keskuksen tutkimus, RADIOSOUND-HTN, jossa verrattiin radiotaajuutta ja ultraäänipohjaista munuaisten denervaatiota Paradise-järjestelmän avulla. Vuonna 2016 RADIANCE HTN Study, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kahden kohortin tutkimus, jossa arvioitiin Paradise Systemin tehokkuutta sekä primaarisilla hypertensiivisillä potilailla, jotka on pessyt pois verenpainelääkkeistä (SOLO-kohortti)4 ja resistenteillä verenpainepotilailla (TRIO-kohortti). aloitettiin. RADIANCE-II-keskeinen tutkimus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, yhden kohortin tutkimus primaarisilla hypertensiivisillä potilailla, joilta on poistettu verenpainelääkkeet, aloitettiin vuonna 2018.

ERSHAM (munuaisten denervaation vaikutus stressiin, hypertension ja ahdistuksen hallintaan) on yhden keskuksen, interventio-, avoin, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, joka suoritetaan hypertensioyksikössä "ESH Excellence Center", 1. kardiologian osastolla. Ateenan kansallisen ja Kapodistrian yliopiston lääketieteellinen koulu Ateenan yleissairaalassa "Hippokration", joka on alueemme hallitsemattoman verenpainetaudin ja sympaattisen munuaisdenervaation (RDN) vertailukeskus. Kuusikymmentä (60) peräkkäistä 30–70-vuotiasta potilasta, joilla on hallitsematon verenpainetauti joko yhdellä lääkkeellä (vähintään 50 % valmistajan suosittelemasta enimmäisannoksesta ACEI/ARB:ta tai CCB:tä) tai jotka eivät ole saaneet verenpainetta ja HADS-hoitoa (sairaalaahdistus- ja masennusasteikko) ahdistuksen alapistemäärä ≥ 8 otetaan mukaan. Potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 endovaskulaariseen ultraäänitutkimukseen RDN (Paradise renal denervation system, ReCor, CA, USA) (RDN) (n = 30) tai kontrolliryhmään (n = 30). Jokaisessa ryhmässä kirjataan kliiniset perustiedot, sydän- ja verisuoniriskitekijät, sairaushistoria sekä lääkitys. Satunnaistamisen jälkeen RDN-ryhmään satunnaistetuille potilaille tehdään munuaisvaltimoiden tietokonetomografiaangiografia (CTA) tai magneettiresonanssiangiografia (MRA), jotta voidaan arvioida, sopiiko munuaisvaltimoiden anatomia RDN:lle Paratiisin avulla. järjestelmä. CTA/MRA-kuvat ladataan BIOCLINICA-verkkopohjaiseen portaaliin laitteen käytön (RDN-katetri) ja ablaatioiden sijainnin optimoimiseksi. Potilaat eivät vaihda verenpainelääkkeitään kolmen kuukauden seurannan aikana. Sen jälkeen heidän johtamistaan ​​arvioidaan nykyisten vuoden 2018 ESC/ESH-ohjeistuksen perusteella.

Mahdolliset RDN:ään liittyvät haittatapahtumat kirjataan seurantajakson aikana. Verenpaine (BP) mitataan toimiston verenpainemittauksilla sekä ABPM:llä. Ahdistus ja masennus arvioidaan sairaalan itsearvioinnin ahdistuneisuus ja masennus asteikolla (HADS). Stressinhallintaa arvioidaan Perceived Stress Scale-14 (PSS-14) -asteikolla, joka on 14-osainen asteikko, joka arvioi stressaavien kokemusten havaitsemista pyytämällä vastaajaa arvioimaan tapahtumiin ja tilanteisiin liittyvien tunteidensa ja ajatustensa esiintymistiheyttä. joka tapahtui edellisen kuukauden aikana. Elämänlaadun (QoL) arvioimiseen käytetään terveydentilakyselyä (SF-12). Kaikki yllä olevat psykometriset pisteet validoidaan myös Kreikan väestössä. Sosiaalisen sopeutumisen arviointiasteikkoa käytetään arvioimaan stressiin liittyvän häiriön kehittymisen todennäköisyyttä seurantajakson aikana. Lopuksi kyselylomake korkeasta verenpaineesta johtuvasta henkilökohtaisesta stressistä sovelletaan lähtötilanteessa ja seurantajakson lopussa.

Potilaita seurataan 6 kuukauden ajan satunnaistamisen jälkeen. Kullekin potilaalle suunnitellaan yhteensä kolme (3) seurantakäyntiä tutkimuksen 6 kuukauden seurantajakson aikana [1. kuukausi (haittatapahtumien tarkastelu)], 3. ja 6. kuukausi satunnaistamisen jälkeen]. Jos vastaanottoon ei päästä BP <140/90mmHg 3. ja 6. kuukauden aikana, verenpainelääkitys arvioidaan uudelleen nykyisten ESH/ESC-ohjeiden mukaisesti.

Kaikki potilaat antavat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja tutkimus järjestetään eettisten näkökohtien mukaisesti Helsingin ihmislääketieteellisten tutkimusten julistuksessa kuvatulla tavalla ja tutkimussuunnitelman hyväksyy laitoksen lääketieteen eettinen toimikunta.

Verenpaineen vaihtelu, sykevaihtelu ja munuaisten denervaatio

BPV:n (Blood Pressure Variability) ja HRV:n (Heart Rate Variability) tiedetään heijastavan autonomisen hermoston kardiovaskulaarisen säätelyn piirteitä, erityisesti sympaattista ja parasympaattista sydämen modulaatiota ja niin kutsuttua sympatho-vagal-tasapainoa. Verenpainearvot muuttuvat merkittävästi ajan myötä ulkoisten ympäristö- ja käyttäytymistekijöiden sekä sisäisten kardiovaskulaaristen säätelymekanismien välisen vuorovaikutuksen seurauksena. Verenpaineen vaihtelu (BPV) on termi, joka kuvaa dynaamista verenpaineen käyttäytymistä ajan kuluessa, mukaan lukien sekä verenpaineen huiput että pohjat. Toisaalta on laajalti tunnettua, että BPV:n jatkuva nousu voi myös heijastaa muutoksia kardiovaskulaarisissa säätelymekanismeissa, jotka usein liittyvät patologisiin tiloihin, joiden tiedetään liittyvän epäsuotuisiin hemodynaamisiin, metabolisiin, kardiovaskulaarisiin ja munuaisvaikutuksiin. olla vastuussa sydän- ja verisuonisairauksista.

Autonomista kardiovaskulaarista modulaatiota (ACVM) modifioi munuaisten denervaatio. Kultastandardi menetelmä ACVM:n muutosten havaitsemiseksi on sarja autonomisia testejä, jotka tutkivat autonomisen toiminnan eheyttä herättämällä sydämen tai verisuonten vasteita. Nämä testit edellyttävät koehenkilön aktiivista osallistumista, eikä niitä ole helppo standardoida. Kuitenkin sykevaihteluindeksit (HRV) voidaan helposti saada kontrolloiduissa olosuhteissa ilman potilaiden aktiivista osallistumista. Koska erilaiset HRV-mittaukset heijastavat autonomisen hermoston toimintaa, kiinnostus HRV-indeksien käyttöön RDN:n aiheuttamien ACVM-muutosten kvantifiointiin on lisääntynyt.

Huolimatta siitä, että RDN-tutkimuksissa on saatavilla erilaisia ​​verenpaineen mittaustyyppejä (mukaan lukien ambulatorinen verenpaineen seuranta, ABPM ja kotiverenpaineen seuranta, HBPM) sekä lähtötilanteessa että eri aikoina toimenpiteen jälkeen, ei edelleenkään tiedetä, onko henkilöillä, joilla on kohonnut BPV lähtötilanteessa. (keskimääräisten verenpainetasojen huomioon ottamisen jälkeen) ja/tai kohonneilla HRV:llä lähtötasolla (keskimääräisten syketasojen huomioon ottamisen jälkeen) ovat ne, jotka reagoivat paremmin RDN:ään, mitä tulee verenpaineen laskuun ja BPV/HRV:n laskuun.

Obstruktiivinen uniapnea ja munuaisten denervaatio

Obstruktiivista uniapneaa (OSA) sairastavilla potilailla on korkea psyykkinen stressi, ahdistuneisuus ja masennusoireet. OSA on yleinen komorbiditeetti potilailla, joilla on hypertensio (HTN), erityisesti potilailla, joilla on resistentti HTN9. OSA liittyy sympaattisen hermoston aktivaatioon, ja OSA-potilailla on usein kohonnut verenpaine (BP), lisääntynyt verenpaineen vaihtelu ja yöllinen verenpaineen nousu. Viimeaikaiset todisteet yhdistävät sympaattisen sävyn verenpainetaudin ja OSA:n vakavuuteen.

Munuaisten sympaattinen denervaatio (RDN) saattaa heikentää OSA:n vakavuutta vähentämällä sympaattista sävyä. Vielä tärkeämpää on, että OSA-potilaat näyttivät reagoivan paremmin RDN:ään. SIMPLICITY-HTN 3 -tutkimuksen posthoc-analyysissä RDN-potilailla oli alhaisempi 6 kuukauden systolinen verenpaine kuin valekontrollipotilailla (-17,0±22,4 vs. -6,3±26,1 mmHg, P = 0,01), mutta ei potilailla, joilla ei ollut OSA:ta (- 14,7±24,5 vs. -13,4±26,4 mmHg, P = 0,64), P = 0,07 hoitoryhmän ja OSA-tilan välisen vuorovaikutuksen osalta.

Toisaalta RDN näyttää parantavan OSA:n vakavuutta ja osoitti ensimmäistä kertaa, että katetriin perustuva munuaisten sympaattinen denervaatio alentaa verenpainetta resistenteillä hypertensiivisillä potilailla, joilla on OSA. He arvelivat, että natriumin ja veden kertyminen voi vähentää ylempien hengitysteiden turvotusta, heikentää ylempien hengitysteiden vastusta ja lievittää hengitysteiden romahtamista. Vaihtoehtoisesti he harkitsivat mahdollisuutta, että verenpaineen lasku voi itse vaikuttaa uniapnean vaimenemiseen. Tämä voi johtua barorefleksin deaktivoitumisesta, joka aiheuttaa muutoksia hengityksen säätelyn kemorefleksimodulaatiossa, tai alemman verenpaineen suorista vaikutuksista keskushengityslaitteeseen tai hengitysteiden ohjausmekanismeihin.

Näyttö RDN:n positiivisista vaikutuksista OSA-potilailla on kuitenkin rajallista ja se perustuu pääasiassa pieniin havainnointitutkimuksiin, joissa tätä hypoteesia arvioitiin. Lisäksi RDN:n ja OSA:n vaikeusasteen paranemisen välisen yhteyden taustalla olevat tarkat mekanismit ovat epäselviä, vaikka nämä mahdolliset mekanismit varmasti herättävät epäilyjä assosiaatiosta.

ERSHAM-protokollan lisäksi kaikille ilmoittautuneille potilaille tehdään 24h ABPM, 24h holter-EKG ja noninvasiiviset BP/HR-mittaukset FINAPRES-järjestelmällä hankkimalla tallenteita 15 minuutin makuulevon (SUP) aikana, jota seuraa 10 minuuttia seisomista. , lähtötilanteessa ja kolmen kuukauden kuluttua RDN:stä. Samanaikaisesti tutkijat hankkivat lisää HRV-indeksejä 24 tunnin holteri-EKG-tallenteiden avulla ja BPV-indeksit 24 tunnin ABPM-tallenteisiin, jotka on saatu ennen toimenpidettä ja kolme kuukautta sen jälkeen, jotta voidaan selvittää, osoittavatko ne, joilla on muuttunut BPV/HRV lähtötasolla lisääntynyt sympato-vagal-tasapaino ovat ne, jotka reagoivat paremmin verenpaineen alenemiseen ja sympathovagan normalisoitumiseen BPV:llä ja HRV:llä RDN:ään. Kaikille potilaille tarjotaan mansettiton verenpaineen seurantalaite (Aktiia) viikoittaiseen verenpaineen seurantaan lähtötilanteessa ja 3 kuukautta RDN:n jälkeen. Päivittäinen BPV arvioidaan.

Lisäksi kaikille ilmoittautuneille potilaille tehdään koko yön polysomnografia SOMNOscreenTM-laitteella vartioimattoman kotipolygrafian aikana lähtötilanteessa ja 3 kuukautta satunnaistamisen jälkeen. Laite tarkkailee jatkuvasti a) Ilmavirtausta nenäkanyylin tai CPAP-maskin painetta; b) Rintakehän/vatsan ponnistelu kahdella venymämittarilla; c) Kuorsaus nenäkanyylin kautta; d) happikyllästys; e) Pulssinopeus (pulssioksimetria); f) Korin asento kaapelikotelossa olevan anturin kautta.