Effekt av renal denervering på stress, hypertensjon og angstbehandling (ERSHAM)

Bakgrunn

Ukontrollert hypertensjon (HTN) er av multifaktoriell opprinnelse og representerer fortsatt et stort folkehelseproblem. Sympatisk renal denervering (RDN) har blitt foreslått som en lovende, minimalt invasiv metode for å bidra til forbedring av HTN-kontroll. Data fra nylige multisenter randomiserte studier (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) ga solide data om at RDN kunne oppnå en klinisk meningsfull ambulatorisk og kontorblodtrykksreduksjon (BP) hos hypertensive pasienter med og uten antihypertensiva. medisiner ved å bruke forskjellige teknologier (radiofrekvensenergi eller ultralydenergi for å ablatere nyrefibrene). Utover BP-kontrollen har RDN vist pleiotropiske effekter som oppstår delvis uavhengig av den observerte BP-reduksjonen i ulike kliniske settinger (reduserer "byrden" av arytmier, reduserer venstre ventrikkelhypertrofi, øker aorta-compliance, forbedrer søvnapné og metabolsk profil), mens nyere data viste en positiv innvirkning på psykiske lidelser.

Det er velkjent at det autonome nervesystemet (ANS) spiller en dominerende rolle både ved HTN og psykologiske lidelser. Spesielt regnes dysfunksjon av det autonome nervesystemet for å være den patofysiologiske koblingen mellom hypertensjon, depresjon og angst. Sympatisk stimulering gjennom mekanismer, som for eksempel reninsekresjon, er assosiert med forhøyet BP, mens stressende livshendelser er assosiert med depresjon og angst som enten bidrar til eller initierer HTN. Det er derfor oppfattet at begrensning av sympatisk aktivering kan ha en betydelig effekt på både kontroll av HTN og håndtering av psykologiske komorbiditeter som fører til forbedret livskvalitet (QoL).

Selv om sameksistensen av økt sympatisk tonus, HTN og psykologiske lidelser er veletablert i litteraturen, er dataene om effekten av sympatisk RDN på stressmestring, angstlidelser og depresjon hos pasienter med HTN ganske begrenset og er basert på hovedsakelig på case-serier og i ikke-randomiserte studier. Faktisk kommer de tilgjengelige dataene fra en studie, som viste at RDN reduserer angstlidelser og depresjon, samtidig som det forbedrer livskvaliteten hos pasienter med resistent hypertensjon. Imidlertid fulgte en rekke begrensninger studien: Pasientene hadde vanskelig å kontrollere hypertensjon (resistent eller refraktær hypertensjon), og de fleste av pasientene fikk antihypertensiva som kan påvirke pasientenes humør som b-blokkere.

Innovasjon

Etterforskerne designet en randomisert kontrollert studie [Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management (ERSHAM-studie)] hos pasienter med ukontrollert hypertensjon, som tar sikte på å evaluere effekten av RDN på HTN, stressmestring og angstlidelser hos pasienter med ukontrollert stadium I HTN uten behandling eller behandling med bare ett antihypertensivt legemiddel [angiotensin-konverterende enzymhemmer (ACEI)/angiotensin II-reseptorblokker (ARB) eller en kalsiumkanalblokker (CCB)]. Til dette formål inkluderer etterforskerne pasienter med en unormal HADS-score ved baseline, mens etterforskerne ekskluderer pasienter under behandling med spesifikke antihypertensiva som kan påvirke aspekter knyttet til livskvalitet som diuretika og b-blokkere.

Hensikt

Hensikten med denne studien er å teste hypotesen om at nyre sympatisk denervering har en kort- (3 måneder) og langsiktig (6 måneder) positiv effekt på blodtrykkssenking, stressmestring og angstlidelser og er assosiert med en forbedring i livskvalitet hos voksne pasienter med ukontrollert arteriell hypertensjon.

Design

Enkeltsenter, prospektiv, intervensjonell, 1:1 randomisert kontrollert studie

Medisinsk enhet

Paradise renal denervering system, Recor, CA, USA vil bli brukt i denne kliniske studien. Det første menneskelige beviset på den kliniske sikkerheten og effekten av Paradise-systemet ble opprinnelig evaluert i den første-i-menneske REnal Denervation by Ultrasound transCatheter Emission (REDUCE) Trial, en enkeltsenter-gjennomførbarhetsstudie startet i 2011 og utført ved Vergelegen Medi- Klinikk, Sør-Afrika. Deretter ble to multisenter, ReCor Medical Inc. sponsede evalueringer etter markedet (REALISE- og ACHIEVE-studiene) igangsatt i henholdsvis 2012 og 2013. En etterforsker-sponset enkeltsenterstudie, RADIOSOUND-HTN, som sammenligner radiofrekvens- og ultralydbasert nyre-denervering ved bruk av Paradise-systemet, ble utført i Tyskland mellom 2015 og 2018. I 2016 ble RADIANCE HTN-studien, en randomisert, dobbeltblind, to-kohort studie som evaluerer effekten av Paradise System hos både primære hypertensive pasienter vasket ut av antihypertensive medisiner (SOLO Cohort)4 og resistente hypertensive pasienter (TRIO Cohort), ble igangsatt. RADIANCE-II pivotalstudien, en randomisert, dobbeltblind, enkeltkohortstudie med primære hypertensive pasienter vasket ut av antihypertensive medisiner ble igangsatt i 2018.

ERSHAM (Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management) er en enkeltsenter, intervensjonell, åpen, randomisert kontrollert studie som vil bli utført ved hypertensjonsenheten "ESH Excellence Center", 1st Cardiology Department of the Medical School of the National and Kapodistrian University of Athens ved General Hospital of Athens "Hippokration", som er referansesenteret for ukontrollert hypertensjon og for sympatisk renal denervering (RDN) i vår region. Seksti (60) påfølgende pasienter i alderen 30-70 år med ukontrollert arteriell hypertensjon enten under antihypertensiv behandling med 1 legemiddel (minst 50 % av maksimal produsentens anbefalte dosering av en ACEI/ARB eller en CCB) eller naive fra antihypertensiv behandling og HADS (Sykehusangst- og depresjonsskala) angst subscore ≥ 8 vil bli registrert. Pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1 til endovaskulær ultralyd RDN (Paradise renal denervation system, ReCor, CA, USA) (RDN) (n= 30) eller til kontrollgruppe (n= 30). Baseline kliniske data, kardiovaskulære risikofaktorer, sykehistorie samt medisinering vil bli registrert i hver gruppe. Etter randomiseringen vil pasienter som skal randomiseres til RDN-gruppe gjennomgå en computertomografi angiografi (CTA) eller magnetisk resonansangiografi (MRA) av nyrearteriene for å vurdere om nyrearterienes anatomi er egnet for RDN ved å bruke Paradise. system. Bildene av CTA/MRA vil bli lastet opp til BIOCLINICA nettbaserte portal for å optimalisere enhetsbruk (RDN-kateter) og plassering av ablasjoner. Pasienter vil ikke endre sine antihypertensive medisiner i løpet av 3 måneders oppfølging. Etter det vil ledelsen deres bli evaluert basert på gjeldende 2018 ESC/ESH-retningslinjer.

Mulige RDN-relaterte uønskede hendelser vil bli registrert i oppfølgingsperioden. Blodtrykk (BP) vil bli målt ved kontor-BP-målinger samt ABPM. Angst og depresjon vil bli evaluert ved hjelp av egenvurderingsskalaen for sykehusangst og depresjon (HADS). Stressmestring vil bli evaluert via Perceived Stress Scale-14 (PSS-14), en 14-elements skala som vurderer oppfatningen av stressende opplevelser ved å be respondenten vurdere frekvensen av hans/hennes følelser og tanker knyttet til hendelser og situasjoner som skjedde i løpet av forrige måned. For å vurdere livskvalitet (QoL) vil helsestatus spørreskjemaet (SF-12) bli brukt. Alle de ovennevnte psykometriske skårene er også validert i en gresk befolkning. Skalaen for sosial omstilling vil bli brukt for å vurdere sannsynligheten for å utvikle en stressrelatert lidelse i løpet av oppfølgingsperioden. Til slutt vil et spørreskjema for personlig stress på grunn av høyt blodtrykk bli brukt ved baseline og ved slutten av oppfølgingsperioden.

Pasientene vil bli fulgt opp i 6 måneder etter randomiseringen. Totalt tre (3) oppfølgingsbesøk for hver pasient vil bli planlagt i løpet av den 6-måneders oppfølgingsperioden av studien [1. måned (gjennomgang av uønskede hendelser)], 3. og 6. måned etter randomiseringen]. Hvis det mislykkes i å nå kontorets BP <140/90 mmHg ved 3. og 6. måned, vil den antihypertensive behandlingen bli revurdert i henhold til gjeldende ESH/ESC-retningslinjer.

Alle pasienter vil gi skriftlig informert samtykke og studien vil bli organisert i henhold til etiske hensyn, som beskrevet i Helsinki-erklæringen for humanmedisinske studier, og protokollen vil bli godkjent av den institusjonelle medisinske etikkkomiteen.

Blodtrykksvariasjon, hjertefrekvensvariasjon og renal denervering

BPV (Blood Pressure Variability) og HRV (Heart Rate Variability) er kjent for å reflektere funksjonene ved autonom nevral kardiovaskulær regulering, spesielt den sympatiske og parasympatiske hjertemodulasjonen og den såkalte sympatho-vagale balansen. BP-verdier (blodtrykk) endres betydelig over tid som et resultat av samspillet mellom ytre miljø- og atferdsfaktorer og indre kardiovaskulære reguleringsmekanismer. Blodtrykksvariabilitet (BPV) er et begrep som beskriver den dynamiske BP-atferden over tid, inkludert både BP-topper og -bunner. På den annen side er det allment kjent at en vedvarende økning i BPV også kan reflektere endringer i kardiovaskulære reguleringsmekanismer, ofte assosiert med patologiske tilstander, som er kjent for å være assosiert med ugunstige hemodynamiske, metabolske, kardiovaskulære og nyreeffekter, og være ansvarlig for kardiovaskulære komplikasjoner.

Den autonome kardiovaskulære moduleringen (ACVM) modifiseres ved renal denervering. Gullstandardmetoden for å oppdage endringer i ACVM er et batteri av autonome tester som undersøker integriteten til den autonome funksjonen ved å fremkalle hjerte- eller vaskulære responser. Disse testene krever aktiv deltakelse fra faget og er ikke enkle å standardisere. Imidlertid kan indekser for hjertefrekvensvariabilitet (HRV) enkelt oppnås under kontrollerte forhold uten pasientenes aktive deltakelse. Siden forskjellige HRV-mål gjenspeiler funksjonen til det autonome nervesystemet, er det en økende interesse for å bruke HRV-indekser for å kvantifisere endringene i ACVM indusert av RDN.

Til tross for at RDN-studier har forskjellige typer BP-måling tilgjengelig (inkludert ambulatorisk BP-overvåking, ABPM og hjemme-BP-overvåking, HBPM) både ved baseline og til forskjellige tidspunkt etter prosedyren, er det fortsatt ukjent om individer med økt BPV ved baseline (etter å ha redegjort for deres gjennomsnittlige BP-nivåer) eller/og med økt HRV ved baseline (etter å ha gjort rede for deres gjennomsnittlige HR-nivåer) er de som responderer bedre på RDN, når det gjelder BP-reduksjon og reduksjon av BPV/HRV.

Obstruktiv søvnapné og renal denervering

Pasienter med obstruktiv søvnapné (OSA) har høye nivåer av psykisk stress og angst og depressive symptomer. OSA er en vanlig komorbiditet hos pasienter med arteriell hypertensjon (HTN), spesielt hos pasienter med resistent HTN9. OSA er knyttet til aktivering av sympatisk nervesystem, og pasienter med OSA har ofte forhøyet blodtrykk (BP), økt BP-variabilitet og nattlige BP-stigninger. Nyere bevis assosierer sympatisk tone med alvorlighetsgraden av hypertensjon og OSA.

Renal sympatisk denervering (RDN), ved å redusere sympatisk tonus, har potensial til å redusere OSA-alvorlighetsgraden. Enda viktigere, OSA-pasienter så ut til å være mer lydhøre for RDN. I en posthoc-analyse av SIMPLICITY-HTN 3-studien, hadde RDN-pasienter lavere 6-måneders systolisk BP enn sham-kontrollpasienter (-17,0±22,4 vs. -6,3±26,1 mmHg, P=0,01), men ikke hos pasienter uten OSA (- 14,7±24,5 vs. -13,4±26,4 mmHg, P=0,64), P=0,07 for interaksjonen mellom behandlingsarm og OSA-status.

På den annen side ser RDN ut til å forbedre OSA-alvorlighetsgraden, og viste for første gang at kateterbasert nyre-sympatisk denervering senker BP hos resistente hypertensive pasienter med OSA. De spekulerte i at redusert natrium- og vannretensjon kan resultere i mindre ødem i de øvre luftveiene, med redusert øvre luftveismotstand og demping av luftveiskollaps. Alternativt vurderte de muligheten for at fallet i BP i seg selv kan bidra til demping av søvnapné. Dette kan formidles av barorefleks-deaktivering som induserer endringer i kjemorefleksmodulering av pustekontroll eller av direkte effekter av lavere BP på sentral ventilator eller luftveiskontrollmekanismer.

Beviset for de positive effektene av RDN hos OSA-pasienter er imidlertid begrenset, og det er hovedsakelig basert på små observasjonsstudier som vurderte denne hypotesen. I tillegg er de nøyaktige mekanismene som ligger til grunn for assosiasjonen mellom RDN og forbedring i OSA-alvorlighetsgrad uklare, selv om disse potensielle mekanismene absolutt vekker mistanke om assosiasjon.

I tillegg til ERSHAM-protokollen vil alle de registrerte pasientene gjennomgå 24 timers ABPM, 24 timers holter-EKG og ikke-invasive BP/HR-målinger med FINAPRES-systemet ved å få opptak i løpet av en 15-minutters periode med liggende hvile (SUP) etterfulgt av 10 minutters stående. , ved baseline og tre måneder etter RDN. Parallelt med dette vil etterforskerne innhente ytterligere indekser av HRV til og med 24 timers holter EKG-registreringer og indekser for BPV til og med 24 timer ABPM-registreringer oppnådd før og tre måneder etter prosedyren, for å undersøke om de med endret BPV/HRV ved baseline indikerer en økt sympatho-vagal balanse er de som reagerer bedre når det gjelder BP-reduksjon og normalisering av sympathovagal på BPV og HRV til RDN. Alle pasienter vil bli tilbudt en mansjettløs BP-overvåkingsenhet (Aktiia) for å oppnå en ukentlig BP-overvåking ved baseline og 3 måneder etter RDN. Dag-til-dag BPV vil bli evaluert.

Dessuten vil alle de registrerte pasientene gjennomgå en helnatts polysomnografi ved bruk av SOMNOscreenTM-enheten under uovervåket hjemmepolygrafi ved baseline og 3 måneder etter randomisering. Enheten overvåker kontinuerlig a) luftstrøm med nesekanyle, eller CPAP-masketrykk; b) Thorax/abdominal anstrengelse ved bruk av to strain gauges; c) Snorking via nesekanylen; d) Oksygenmetning; e) Pulsfrekvens (pulsoksymetri); f) Karosseriposisjon, via en sensor i kabelboksen.