Effetto della denervazione renale sulla gestione dello stress, dell'ipertensione e dell'ansia (ERSHAM)

Sfondo

L'ipertensione incontrollata (HTN) è di origine multifattoriale e continua a rappresentare un importante problema di salute pubblica. La denervazione renale simpatica (RDN) è stata proposta come metodo promettente e minimamente invasivo per contribuire al miglioramento del controllo HTN. I dati di recenti studi randomizzati multicentrici (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) hanno fornito solidi dati secondo cui la RDN potrebbe ottenere una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa (BP) ambulatoriale e ambulatoriale nei pazienti ipertesi con e senza antipertensivi farmaci utilizzando diverse tecnologie (energia a radiofrequenza o energia a ultrasuoni per l'ablazione delle fibre renali). Oltre al controllo della pressione arteriosa, la RDN ha dimostrato effetti pleiotropici che si verificano in parte indipendentemente dalla riduzione della pressione arteriosa osservata in vari contesti clinici (diminuzione del "carico" delle aritmie, diminuzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra, aumento della compliance aortica, miglioramento dell'apnea notturna e del profilo metabolico), mentre dati recenti hanno mostrato un impatto positivo nei disturbi psicologici.

È ben noto che il sistema nervoso autonomo (SNA) svolge un ruolo dominante sia nell'HTN che nei disturbi psicologici. In particolare, la disfunzione del sistema nervoso autonomo è considerata il legame patofisiologico tra ipertensione, depressione e ansia. La stimolazione simpatica attraverso meccanismi, come, ad esempio, la secrezione di renina, è associata a valori pressori elevati, mentre gli eventi di vita stressanti sono associati a depressione e ansia che contribuiscono o danno inizio all'HTN. Si percepisce quindi che la limitazione dell'attivazione simpatica potrebbe avere un effetto significativo sia sul controllo dell'HTN che sulla gestione delle comorbilità psicologiche portando ad un miglioramento della qualità della vita (QoL).

Sebbene la coesistenza di aumento del tono simpatico, HTN e disturbi psicologici sia ben consolidata in letteratura, i dati riguardanti l'effetto della RDN simpatica sulla gestione dello stress, sui disturbi d'ansia e sulla depressione nei pazienti con HTN sono piuttosto limitati e si basano principalmente su serie di casi e in studi non randomizzati. I dati disponibili provengono infatti da uno studio, che ha dimostrato che la RDN riduce i disturbi d'ansia e la depressione, mentre migliora la qualità della vita nei pazienti con ipertensione resistente. Tuttavia, una serie di limitazioni ha accompagnato lo studio: i pazienti avevano un'ipertensione difficile da controllare (ipertensione resistente o refrattaria) e la maggior parte dei pazienti riceveva farmaci antipertensivi che possono influenzare l'umore dei pazienti come i b-bloccanti.

Innovazione

I ricercatori hanno progettato uno studio controllato randomizzato [Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management (ERSHAM study)] in pazienti con ipertensione non controllata, che mira a valutare l'effetto di RDN su HTN, gestione dello stress e disturbi d'ansia in pazienti con HTN in stadio I non controllato senza alcun trattamento o trattamento con un solo farmaco antipertensivo [inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI)/bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB) o un bloccante dei canali del calcio (CCB)]. A tale scopo, gli investigatori includono pazienti con un punteggio HADS anomalo al basale, mentre gli investigatori escludono pazienti in trattamento con specifici farmaci antipertensivi che possono influenzare aspetti legati alla qualità della vita come diuretici e b-bloccanti.

Scopo

Lo scopo di questo studio è verificare l'ipotesi che la denervazione simpatica renale abbia un effetto positivo a breve (3 mesi) e a lungo termine (6 mesi) sull'abbassamento della pressione arteriosa, sulla gestione dello stress e sui disturbi d'ansia ed è associata a un miglioramento della qualità della vita in pazienti adulti con ipertensione arteriosa incontrollata.

Progetto

Studio monocentrico, prospettico, interventistico, randomizzato controllato 1:1

Dispositivo medico

In questo studio clinico verrà utilizzato il sistema di denervazione renale Paradise, Recor, CA, USA. La prima prova umana della sicurezza clinica e dell'efficacia del sistema Paradise è stata inizialmente valutata nel trial REnal Denervation by Ultrasound transCatheter Emission (REDUCE), uno studio di fattibilità a centro singolo avviato nel 2011 e condotto presso Vergelegen Medi- Clinica, Sud Africa. Successivamente, nel 2012 e nel 2013, sono state avviate due valutazioni post-marketing multicentriche sponsorizzate da ReCor Medical Inc. (gli studi REALIZE e ACHIEVE). Tra il 2015 e il 2018 è stato condotto in Germania uno studio monocentrico sponsorizzato dai ricercatori, RADIOSOUND-HTN, che confronta la denervazione renale basata su radiofrequenza e ultrasuoni utilizzando il sistema Paradise. Nel 2016, lo studio RADIANCE HTN, uno studio randomizzato, in doppio cieco, a due coorti che valuta l'efficacia del sistema Paradise sia nei pazienti con ipertensione primaria lavati dai farmaci antipertensivi (coorte SOLO)4 sia nei pazienti con ipertensione resistente (coorte TRIO), è stato avviato. Nel 2018 è stato avviato lo studio cardine RADIANCE-II, uno studio randomizzato, in doppio cieco, a coorte singola su pazienti con ipertensione primaria lavati dai farmaci antipertensivi.

L'ERSHAM (Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management) è uno studio monocentrico, interventistico, in aperto, randomizzato controllato che sarà condotto presso l'Unità di Ipertensione "ESH Excellence Center", 1° Dipartimento di Cardiologia del Facoltà di Medicina dell'Università Nazionale e Kapodistriana di Atene presso l'Ospedale Generale di Atene "Hippokration", che è il centro di riferimento per l'ipertensione incontrollata e per la denervazione renale simpatica (RDN) nella nostra regione. Sessanta (60) pazienti consecutivi di età compresa tra 30 e 70 anni con ipertensione arteriosa incontrollata in trattamento antipertensivo con 1 farmaco (almeno il 50% del dosaggio massimo raccomandato dal produttore di un ACEI/ARB o un CCB) o naïve in trattamento antipertensivo e HADS (scala di ansia e depressione ospedaliera) verrà arruolato un punteggio secondario di ansia ≥ 8. I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 all'ecografia endovascolare RDN (Paradise renal denervation system, ReCor, CA, USA) (RDN) (n= 30) o al gruppo di controllo (n= 30). I dati clinici di base, i fattori di rischio cardiovascolare, la storia medica e i farmaci saranno registrati in ciascun gruppo. Dopo la randomizzazione, i pazienti che saranno randomizzati al gruppo RDN saranno sottoposti ad angiografia con tomografia computerizzata (CTA) o angiografia a risonanza magnetica (MRA) delle arterie renali per valutare se l'anatomia delle arterie renali è adatta per RDN utilizzando il Paradise sistema. Le immagini della CTA/MRA saranno caricate sul portale web BIOCLINICA al fine di ottimizzare l'utilizzo del dispositivo (catetere RDN) e la localizzazione delle ablazioni. I pazienti non cambieranno i loro farmaci antipertensivi durante i 3 mesi di follow-up. Successivamente, la loro gestione sarà valutata sulla base delle attuali linee guida ESC/ESH del 2018.

Eventuali eventi avversi correlati a RDN verranno registrati durante il periodo di follow-up. La pressione sanguigna (BP) sarà misurata mediante misurazioni della PA in ufficio e ABPM. L'ansia e la depressione saranno valutate dalla scala di autovalutazione dell'ansia e della depressione ospedaliera (HADS). La gestione dello stress sarà valutata tramite la Perceived Stress Scale-14 (PSS-14), una scala di 14 item che valuta la percezione di esperienze stressanti chiedendo all'intervistato di valutare la frequenza dei suoi sentimenti e pensieri relativi a eventi e situazioni avvenuta nel mese precedente. Per valutare la qualità della vita (QoL) verrà utilizzato il questionario sullo stato di salute (SF-12). Tutti i punteggi psicometrici di cui sopra sono convalidati anche in una popolazione greca. La scala di valutazione del riadattamento sociale verrà utilizzata per valutare la probabilità di sviluppare un disturbo correlato allo stress durante il periodo di follow-up. Infine, un questionario per lo stress personale dovuto all'ipertensione sarà applicato al basale e alla fine del periodo di follow-up.

I pazienti saranno seguiti per 6 mesi dopo la randomizzazione. Verranno programmate un totale di tre (3) visite di follow-up per ciascun paziente durante il periodo di follow-up di 6 mesi dello studio [1° mese (revisione degli eventi avversi)], 3° e 6° mese dopo la randomizzazione]. In caso di mancato raggiungimento della PA ambulatoriale <140/90 mmHg al 3° e 6° mese, la terapia antipertensiva sarà rivalutata secondo le attuali linee guida ESH/ESC.

Tutti i pazienti forniranno il consenso informato scritto e lo studio sarà organizzato secondo considerazioni etiche, come descritto nella Dichiarazione di Helsinki per gli studi medici sull'uomo, e il protocollo sarà approvato dal comitato etico medico istituzionale.

Variabilità della pressione sanguigna, variabilità della frequenza cardiaca e denervazione renale

È noto che BPV (Blood Pressure Variability) e HRV (Heart Rate Variability) riflettono le caratteristiche della regolazione cardiovascolare neurale autonomica, in particolare la modulazione cardiaca simpatica e parasimpatica e il cosiddetto equilibrio simpatico-vagale. I valori di BP (pressione sanguigna) cambiano significativamente nel tempo come risultato dell'interazione tra fattori ambientali e comportamentali estrinseci e meccanismi di regolazione cardiovascolare intrinseci. La variabilità della pressione arteriosa (BPV) è un termine che descrive il comportamento dinamico della PA nel tempo, inclusi i picchi e le depressioni della PA. D'altra parte, è ampiamente noto che un aumento sostenuto della BPV può anche riflettere alterazioni dei meccanismi regolatori cardiovascolari, spesso associati a condizioni patologiche, che notoriamente si associano a effetti emodinamici, metabolici, cardiovascolari e renali sfavorevoli e a essere responsabile di complicanze cardiovascolari.

La modulazione cardiovascolare autonomica (ACVM) è modificata dalla denervazione renale. Il metodo gold standard per rilevare i cambiamenti nell'ACVM è una batteria di test autonomici che studiano l'integrità della funzione autonomica suscitando risposte cardiache o vascolari. Questi test richiedono la partecipazione attiva del soggetto e non sono facilmente standardizzabili. Tuttavia, gli indici di variabilità della frequenza cardiaca (HRV) possono essere facilmente ottenuti in condizioni controllate senza la partecipazione attiva dei pazienti. Poiché diverse misure HRV riflettono il funzionamento del sistema nervoso autonomo, c'è un crescente interesse nell'utilizzo degli indici HRV per quantificare i cambiamenti nell'ACVM indotti da RDN.

Nonostante il fatto che gli studi RDN dispongano di diversi tipi di misurazione della PA (incluso il monitoraggio ambulatoriale della PA, ABPM e il monitoraggio domiciliare della PA, HBPM) sia al basale che in momenti diversi dopo la procedura, non è ancora noto se gli individui con aumento della PAV al basale (dopo aver tenuto conto dei loro livelli medi di BP) o/e con HRV aumentato al basale (dopo aver tenuto conto dei loro livelli medi di HR) sono quelli che rispondono meglio alla RDN, in termini di riduzione della BP e riduzione di BPV/HRV.

Apnea ostruttiva del sonno e denervazione renale

I pazienti con apnea ostruttiva del sonno (OSA) presentano alti livelli di stress psicologico, ansia e sintomi depressivi. L'OSA è una comorbilità comune nei pazienti con ipertensione arteriosa (HTN), specialmente nei pazienti con HTN resistente9. L'OSA è collegata all'attivazione del sistema nervoso simpatico e i pazienti con OSA hanno spesso pressione sanguigna elevata (PA), aumento della variabilità della PA e picchi notturni della PA. Prove recenti associano il tono simpatico alla gravità dell'ipertensione e dell'OSA.

La denervazione simpatica renale (RDN), diminuendo il tono simpatico, ha il potenziale per diminuire la gravità dell'OSA. Ancora più importante, i pazienti con OSA sembravano essere più sensibili alla RDN. In un'analisi post-operatoria dello studio SIMPLICITY-HTN 3, i pazienti RDN avevano una pressione sistolica ambulatoriale a 6 mesi inferiore rispetto ai pazienti di controllo fittizi (-17,0±22,4 vs. -6,3±26,1 mmHg, P=0,01) ma non nei pazienti senza OSA (- 14,7±24,5 contro -13,4±26,4 mmHg, P=0,64), P=0,07 per l'interazione tra il braccio di trattamento e lo stato di OSA.

D'altra parte, la RDN sembra migliorare la gravità dell'OSA e ha mostrato, per la prima volta, che la denervazione simpatica renale basata su catetere abbassa la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi resistenti con OSA. Hanno ipotizzato che una ridotta ritenzione di sodio e acqua possa comportare un minore edema delle vie aeree superiori, con una ridotta resistenza delle vie aeree superiori e una mitigazione del collasso delle vie aeree. In alternativa, hanno considerato la possibilità che la diminuzione della pressione arteriosa possa essa stessa contribuire all'attenuazione dell'apnea notturna. Ciò può essere mediato dalla disattivazione del baroriflesso che induce cambiamenti nella modulazione del chemioriflesso del controllo respiratorio o dagli effetti diretti della bassa pressione arteriosa sul ventilatore centrale o sui meccanismi di controllo delle vie aeree.

Tuttavia, l'evidenza degli effetti positivi della RDN nei pazienti con OSA è limitata e si basa principalmente su piccoli studi osservazionali che hanno valutato questa ipotesi. Inoltre, i meccanismi precisi alla base dell'associazione tra RDN e miglioramento della gravità dell'OSA non sono chiari, sebbene questi potenziali meccanismi sollevino certamente il sospetto di associazione.

Oltre al protocollo ERSHAM, tutti i pazienti arruolati saranno sottoposti a ABPM 24 ore, ECG holter 24 ore e misurazioni PA/FC non invasive con il sistema FINAPRES ottenendo registrazioni durante un periodo di 15 minuti di riposo supino (SUP) seguito da 10 minuti di posizione eretta , al basale e tre mesi dopo RDN. Parallelamente a ciò, i ricercatori otterranno ulteriori indici di HRV attraverso registrazioni ECG holter 24 ore su 24 e indici di BPV attraverso registrazioni ABPM 24 ore ottenute prima e tre mesi dopo la procedura, al fine di indagare se quelli con BPV / HRV alterati al basale indicano un l'aumento dell'equilibrio simpatico-vagale sono quelli che rispondono meglio in termini di riduzione della pressione arteriosa e normalizzazione del simpaticovagale su BPV e HRV su RDN. A tutti i pazienti verrà offerto un dispositivo di monitoraggio della pressione arteriosa senza cuffia (Aktiia) per ottenere un monitoraggio settimanale della pressione arteriosa al basale e a 3 mesi dopo RDN". Verrà valutata la BPV giornaliera.

Inoltre, tutti i pazienti arruolati saranno sottoposti a polisonnografia notturna utilizzando il dispositivo SOMNOscreenTM durante la poligrafia domiciliare non presidiata al basale e 3 mesi dopo la randomizzazione. Il dispositivo monitora continuamente a) il flusso d'aria con la cannula nasale o la pressione della maschera CPAP; b) Sforzo toracico/addominale utilizzando due estensimetri; c) Russamento tramite cannula nasale; d) saturazione di ossigeno; e) Frequenza del polso (pulsossimetria); f) Posizione del corpo, tramite un sensore nel decoder.