Efecto de la denervación renal en el manejo del estrés, la hipertensión y la ansiedad (ERSHAM)

Fondo

La hipertensión no controlada (HTA) es de origen multifactorial y continúa representando un importante problema de salud pública. La denervación renal simpática (RDN) se ha propuesto como un método prometedor y mínimamente invasivo para contribuir a la mejora del control de la HTA. Los datos de estudios aleatorios multicéntricos recientes (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) proporcionaron datos sólidos de que RDN podría lograr una reducción clínicamente significativa de la presión arterial (PA) ambulatoria y en el consultorio en pacientes hipertensos con y sin antihipertensivos. medicamentos mediante el uso de diferentes tecnologías (energía de radiofrecuencia o energía de ultrasonido para ablacionar las fibras renales). Más allá del control de la PA, la RDN ha demostrado efectos pleiotrópicos que ocurren en parte independientemente de la reducción de la PA observada en varios entornos clínicos (disminuyendo la "carga" de arritmias, disminuyendo la hipertrofia ventricular izquierda, aumentando la distensibilidad aórtica, mejorando la apnea del sueño y el perfil metabólico), mientras que datos recientes mostraron un impacto positivo en los trastornos psicológicos.

Es bien sabido que el sistema nervioso autónomo (SNA) juega un papel dominante tanto en la HTA como en los trastornos psicológicos. En particular, se considera que la disfunción del sistema nervioso autónomo es el vínculo fisiopatológico entre la hipertensión, la depresión y la ansiedad. La estimulación simpática a través de mecanismos como, por ejemplo, la secreción de renina, se asocia con PA elevada, mientras que los eventos estresantes de la vida se asocian con depresión y ansiedad que contribuyen o inician la HTA. Por tanto, se percibe que la limitación de la activación simpática podría tener un efecto significativo tanto en el control de la HTA como en el manejo de las comorbilidades psicológicas que conducen a una mejor calidad de vida (CV).

Aunque la coexistencia de aumento del tono simpático, HTA y trastornos psicológicos está bien establecida en la literatura, los datos sobre el efecto del RDN simpático en el manejo del estrés, los trastornos de ansiedad y la depresión en pacientes con HTA son bastante limitados y se basan en principalmente en series de casos y en estudios no aleatorizados. De hecho, los datos disponibles provienen de un estudio que demostró que la RDN reduce los trastornos de ansiedad y la depresión, al tiempo que mejora la calidad de vida en pacientes con hipertensión resistente. Sin embargo, una serie de limitaciones acompañaron al estudio: los pacientes tenían hipertensión de difícil control (hipertensión resistente o refractaria), y la mayoría de los pacientes recibían medicamentos antihipertensivos que pueden influir en el estado de ánimo de los pacientes, como los bloqueadores beta.

Innovación

Los investigadores diseñaron un ensayo controlado aleatorizado [Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management (Estudio ERSHAM)] en pacientes con hipertensión no controlada, cuyo objetivo es evaluar el efecto de la RDN sobre la HTA, el manejo del estrés y los trastornos de ansiedad en pacientes con HTA en estadio I no controlada sin tratamiento o con un solo fármaco antihipertensivo [inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI)/bloqueante del receptor de angiotensina II (ARB) o un bloqueador de los canales de calcio (CCB)]. Para ello, los investigadores incluyen a los pacientes con una puntuación HADS basal anormal, mientras que los investigadores excluyen a los pacientes en tratamiento con fármacos antihipertensivos específicos que pueden afectar a aspectos relacionados con la calidad de vida, como los diuréticos y los bloqueadores beta.

Propósito

El propósito de este estudio es probar la hipótesis de que la denervación simpática renal tiene un efecto positivo a corto (3 meses) y a largo plazo (6 meses) sobre la reducción de la presión arterial, el manejo del estrés y los trastornos de ansiedad y se asocia con una mejora en la calidad de vida en pacientes adultos con hipertensión arterial no controlada.

Diseño

Ensayo controlado aleatorizado 1:1 de intervención, prospectivo, de un solo centro

Dispositivo médico

En este estudio clínico se utilizará el sistema de denervación renal Paradise, Recor, CA, EE. UU. La primera evidencia en humanos de la seguridad y eficacia clínicas del Paradise System se evaluó inicialmente en el primer ensayo en humanos de denervación renal por emisión transcatéter de ultrasonido (REDUCE), un estudio de factibilidad de un solo centro iniciado en 2011 y realizado en Vergelegen Medi- Clínica, Sudáfrica. Posteriormente, se iniciaron dos evaluaciones posteriores a la comercialización patrocinadas por ReCor Medical Inc. en varios centros (los estudios REALIZE y ACHIEVE) en 2012 y 2013, respectivamente. Entre 2015 y 2018 se llevó a cabo en Alemania un estudio de un solo centro patrocinado por un investigador, RADIOSOUND-HTN, que comparó la denervación renal basada en ultrasonido y radiofrecuencia utilizando el sistema Paradise. En 2016, el Estudio RADIANCE HTN, un estudio aleatorizado, doble ciego, de dos cohortes que evaluó la eficacia del Paradise System en pacientes hipertensos primarios que no recibieron medicamentos antihipertensivos (cohorte SOLO)4 y pacientes hipertensos resistentes (cohorte TRIO), fue iniciado. En 2018 se inició el estudio fundamental RADIANCE-II, un estudio aleatorizado, doble ciego y de una sola cohorte en pacientes hipertensos primarios a los que se les quitaron los medicamentos antihipertensivos.

El ERSHAM (Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management) es un ensayo controlado aleatorizado, intervencionista, abierto, de un solo centro que se llevará a cabo en la Unidad de Hipertensión "ESH Excellence Center'', 1er Departamento de Cardiología del Facultad de Medicina de la Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas en el Hospital General de Atenas "Hippokration", que es el centro de referencia para la hipertensión no controlada y para la denervación renal simpática (RDN) en nuestra región. Sesenta (60) pacientes consecutivos de entre 30 y 70 años con hipertensión arterial no controlada, ya sea bajo tratamiento antihipertensivo con 1 fármaco (al menos el 50 % de la dosis máxima recomendada por el fabricante de un ACEI/ARB o un BCC) o sin tratamiento antihipertensivo y HADS (Escala de ansiedad y depresión hospitalaria) se inscribirá una subpuntuación de ansiedad ≥ 8. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a ultrasonido endovascular RDN (Paradise renal denervation system, ReCor, CA, EE. UU.) (RDN) (n= 30) o al grupo control (n= 30). En cada grupo se registrarán los datos clínicos basales, los factores de riesgo cardiovascular, la historia clínica y la medicación. Después de la aleatorización, los pacientes que se aleatorizarán al grupo RDN se someterán a una angiografía por tomografía computarizada (CTA) o una angiografía por resonancia magnética (MRA) de las arterias renales para evaluar si la anatomía de las arterias renales es adecuada para RDN mediante el uso de Paradise sistema. Las imágenes de la CTA/MRA se cargarán en el portal web de BIOCLINICA para optimizar el uso del dispositivo (catéter RDN) y la ubicación de las ablaciones. Los pacientes no cambiarán sus medicamentos antihipertensivos durante los 3 meses de seguimiento. Posteriormente, se evaluará su manejo con base en las guías ESC/ESH 2018 vigentes.

Los posibles eventos adversos relacionados con RDN se registrarán durante el período de seguimiento. La presión arterial (BP) se medirá mediante mediciones de BP en el consultorio, así como MAPA. La ansiedad y la depresión se evaluarán mediante la escala de autoevaluación de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS). El manejo del estrés se evaluará a través de la Escala de estrés percibido-14 (PSS-14), una escala de 14 ítems que evalúa la percepción de experiencias estresantes al pedirle al encuestado que califique la frecuencia de sus sentimientos y pensamientos relacionados con eventos y situaciones. que ocurrió durante el mes anterior. Para evaluar la calidad de vida (CV) se utilizará el cuestionario de estado de salud (SF-12). Todas las puntuaciones psicométricas anteriores también se validan en una población griega. La escala de calificación de reajuste social se utilizará para evaluar la probabilidad de desarrollar un trastorno relacionado con el estrés durante el período de seguimiento. Finalmente, se aplicará un cuestionario de estrés personal por hipertensión arterial al inicio y al final del período de seguimiento.

Los pacientes serán seguidos durante 6 meses después de la aleatorización. Se programarán un total de tres (3) visitas de seguimiento para cada paciente durante el período de seguimiento de 6 meses del estudio [primer mes (revisión de eventos adversos)], tercer y sexto mes después de la aleatorización]. Si no se logra alcanzar la PA de consultorio <140/90 mmHg al 3er y 6to mes, se reevaluará la terapia antihipertensiva de acuerdo con las Guías ESH/ESC vigentes.

Todos los pacientes darán su consentimiento informado por escrito y el estudio se organizará de acuerdo con las consideraciones éticas, tal como se describe en la Declaración de Helsinki para estudios médicos en humanos, y el protocolo será aprobado por el comité de ética médica institucional.

Variabilidad de la presión arterial, variabilidad de la frecuencia cardíaca y denervación renal

Se sabe que BPV (Variabilidad de la presión arterial) y HRV (Variabilidad de la frecuencia cardíaca) reflejan las características de la regulación cardiovascular neuronal autónoma, en particular, la modulación cardíaca simpática y parasimpática y el llamado equilibrio simpático-vagal. Los valores de PA (presión arterial) cambian significativamente con el tiempo como resultado de la interacción entre factores ambientales y de comportamiento extrínsecos y mecanismos reguladores cardiovasculares intrínsecos. La variabilidad de la presión arterial (VPB) es un término que describe el comportamiento dinámico de la PA a lo largo del tiempo, incluidos los picos y valles de la PA. Por otro lado, es ampliamente conocido que un aumento sostenido de la VBP también puede reflejar alteraciones en los mecanismos de regulación cardiovascular, a menudo asociados a condiciones patológicas, que se sabe que están asociadas a efectos hemodinámicos, metabólicos, cardiovasculares y renales desfavorables, y a ser responsable de las complicaciones cardiovasculares.

La modulación cardiovascular autonómica (MAVC) se modifica por la denervación renal. El método estándar de oro para detectar cambios en ACVM es una batería de pruebas autonómicas que investigan la integridad de la función autonómica provocando respuestas cardíacas o vasculares. Estas pruebas requieren la participación activa del sujeto y no son fáciles de estandarizar. Sin embargo, los índices de variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) se pueden obtener fácilmente en condiciones controladas sin la participación activa de los pacientes. Dado que diferentes medidas de HRV reflejan el funcionamiento del sistema nervioso autónomo, existe un interés creciente en el uso de índices de HRV para cuantificar los cambios en ACVM inducidos por RDN.

A pesar del hecho de que los estudios de RDN tienen diferentes tipos de medición de la PA disponibles (incluido el control ambulatorio de la PA, MAPA y el control de la PA en el hogar, HBPM) tanto al inicio como en diferentes momentos después del procedimiento, aún se desconoce si las personas con aumento del BPV al inicio (después de tener en cuenta sus niveles medios de PA) o/y con una HRV aumentada al inicio (después de tener en cuenta sus niveles medios de FC) son los que mejor responden a la RDN, en términos de reducción de la PA y reducción de BPV/HRV.

Apnea obstructiva del sueño y denervación renal

Los pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS) presentan altos niveles de estrés psicológico y síntomas de ansiedad y depresión. La AOS es una comorbilidad común en pacientes con hipertensión arterial (HTA), especialmente en pacientes con HTA resistente9. La AOS está relacionada con la activación del sistema nervioso simpático, y los pacientes con AOS con frecuencia tienen presión arterial (PA) elevada, mayor variabilidad de la PA y picos de PA nocturnos. La evidencia reciente asocia el tono simpático con la gravedad de la hipertensión y la AOS.

La denervación simpática renal (RDN), al disminuir el tono simpático, tiene el potencial de disminuir la gravedad de la AOS. Más importante aún, los pacientes con AOS parecían responder mejor a la RDN. En un análisis post hoc del ensayo SIMPLICITY-HTN 3, los pacientes con RDN tuvieron una PA sistólica en el consultorio a los 6 meses más baja que los pacientes de control simulado (-17,0 ± 22,4 frente a -6,3 ± 26,1 mmHg, P = 0,01), pero no en pacientes sin OSA (- 14,7±24,5 frente a -13,4±26,4 mmHg, P=0,64), P=0,07 para la interacción entre el brazo de tratamiento y el estado de AOS.

Por otro lado, la RDN parece mejorar la gravedad de la AOS y demostró, por primera vez, que la denervación simpática renal mediante catéter reduce la PA en pacientes hipertensos resistentes con AOS. Especularon que la reducción de la retención de sodio y agua puede resultar en menos edema de las vías respiratorias superiores, con una disminución de la resistencia de las vías respiratorias superiores y la mitigación del colapso de las vías respiratorias. Alternativamente, consideraron la posibilidad de que la caída de la PA pueda contribuir por sí misma a la atenuación de la apnea del sueño. Esto puede estar mediado por la desactivación del barorreflejo que induce cambios en la modulación quimiorrefleja del control de la respiración o por los efectos directos de la presión arterial más baja en el ventilador central o en los mecanismos de control de las vías respiratorias.

Sin embargo, la evidencia de los efectos positivos de RDN en pacientes con AOS es limitada y se basa principalmente en pequeños estudios observacionales que evaluaron esta hipótesis. Además, los mecanismos precisos que subyacen a la asociación entre la RDN y la mejoría en la gravedad de la AOS no están claros, aunque estos posibles mecanismos ciertamente generan sospechas de asociación.

Además del protocolo ERSHAM, todos los pacientes inscritos se someterán a MAPA de 24 horas, ECG Holter de 24 horas y medidas no invasivas de PA/FC con el sistema FINAPRES mediante la obtención de registros durante un período de reposo supino (SUP) de 15 minutos seguido de 10 minutos de pie. , al inicio y tres meses después de la RDN. Paralelamente, los investigadores obtendrán índices adicionales de VFC a través de registros de ECG holter de 24 h e índices de BPV a través de registros de MAPA de 24 h obtenidos antes y tres meses después del procedimiento, con el fin de investigar si aquellos con BPV/HRV alterados al inicio que indican un el equilibrio simpático-vagal aumentado son los que responden mejor en términos de reducción de la PA y normalización de simpatovagal en BPV y HRV a RDN. A todos los pacientes se les ofrecerá un dispositivo de control de la PA sin manguito (Aktiia) para obtener un control semanal de la PA al inicio y 3 meses después de la RDN". Se evaluará el BPV día a día.

Además, todos los pacientes inscritos se someterán a una polisomnografía de noche completa con el dispositivo SOMNOscreenTM durante la poligrafía domiciliaria desatendida al inicio y 3 meses después de la aleatorización. El dispositivo monitorea continuamente a) el flujo de aire con la cánula nasal o la presión de la máscara CPAP; b) Esfuerzo torácico/abdominal utilizando dos galgas extensiométricas; c) Ronquido por Cánula nasal; d) Saturación de Oxígeno; e) Frecuencia de Pulso (oximetría de pulso); f) Posición del cuerpo, a través de un sensor en la caja de cables.