Effet de la dénervation rénale sur la gestion du stress, de l'hypertension et de l'anxiété (ERSHAM)

Fond

L'hypertension artérielle non contrôlée (HTN) est d'origine multifactorielle et continue de représenter un problème majeur de santé publique. La dénervation rénale sympathique (RDN) a été proposée comme une méthode prometteuse et peu invasive pour contribuer à l'amélioration du contrôle HTN. Les données d'études randomisées multicentriques récentes (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) ont fourni des données solides indiquant que le RDN pourrait obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle (TA) ambulatoire et en cabinet chez les patients hypertendus avec et sans antihypertenseur médicaments en utilisant différentes technologies (énergie radiofréquence ou énergie ultrasonore pour l'ablation des fibres rénales). Au-delà du contrôle de la TA, le RDN a démontré des effets pléiotropes qui se produisent en partie indépendamment de la réduction de la TA observée dans divers contextes cliniques (diminution du "fardeau" des arythmies, diminution de l'hypertrophie ventriculaire gauche, augmentation de la compliance aortique, amélioration de l'apnée du sommeil et du profil métabolique), tandis que des données récentes ont montré un impact positif dans les troubles psychologiques.

Il est bien connu que le système nerveux autonome (ANS) joue un rôle dominant à la fois dans l'HTN et les troubles psychologiques. En particulier, le dysfonctionnement du système nerveux autonome est considéré comme le lien physiopathologique entre l'hypertension, la dépression et l'anxiété. La stimulation sympathique par des mécanismes, tels que, par exemple, la sécrétion de rénine, est associée à une pression artérielle élevée, tandis que les événements stressants de la vie sont associés à la dépression et à l'anxiété, contribuant ou initiant l'HTN. Il est donc perçu que la limitation de l'activation sympathique pourrait avoir un effet significatif à la fois sur le contrôle de l'HTN et sur la gestion des comorbidités psychologiques conduisant à une amélioration de la qualité de vie (QdV).

Bien que la coexistence d'un tonus sympathique accru, d'HTN et de troubles psychologiques soit bien établie dans la littérature, les données concernant l'effet du RDN sympathique sur la gestion du stress, les troubles anxieux et la dépression chez les patients atteints d'HTN sont plutôt limitées et reposent sur principalement sur des séries de cas et dans des études non randomisées. En fait, les données disponibles proviennent d'une étude qui a montré que le RDN réduit les troubles anxieux et la dépression, tout en améliorant la qualité de vie des patients souffrant d'hypertension résistante. Cependant, un certain nombre de limites accompagnaient l'étude : les patients avaient une hypertension difficile à contrôler (hypertension résistante ou réfractaire), et la plupart des patients recevaient des médicaments antihypertenseurs pouvant influencer l'humeur des patients tels que les b-bloquants.

Innovation

Les chercheurs ont conçu un essai contrôlé randomisé [Effet de la dénervation rénale sur la gestion du stress, de l'hypertension et de l'anxiété (étude ERSHAM)] chez des patients souffrant d'hypertension non contrôlée, qui vise à évaluer l'effet de la RDN sur l'HTN, la gestion du stress et les troubles anxieux chez les patients souffrant d'hypertension. HTN de stade I non contrôlé sous aucun traitement ou sous traitement avec un seul médicament antihypertenseur [inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA)/bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou un inhibiteur calcique (ICC)]. À cette fin, les enquêteurs incluent les patients présentant un score HADS anormal au départ, tandis que les enquêteurs excluent les patients sous traitement avec des antihypertenseurs spécifiques pouvant affecter les aspects liés à la qualité de vie tels que les diurétiques et les b-bloquants.

But

Le but de cette étude est de tester l'hypothèse selon laquelle la dénervation sympathique rénale a un effet positif à court (3 mois) et à long terme (6 mois) sur la diminution de la pression artérielle, la gestion du stress et les troubles anxieux et est associée à une amélioration de qualité de vie des patients adultes atteints d'hypertension artérielle non contrôlée.

Concevoir

Essai contrôlé randomisé 1:1, prospectif, interventionnel, monocentrique

Dispositif médical

Le système de dénervation rénale Paradise, Recor, CA, USA sera utilisé dans cette étude clinique. La première preuve humaine de l'innocuité et de l'efficacité cliniques du système Paradise a été initialement évaluée dans le premier essai chez l'homme de dénervation rénale par émission transcathéter par ultrasons (REDUCE), une étude de faisabilité monocentrique lancée en 2011 et menée à Vergelegen Medi- Clinique, Afrique du Sud. Par la suite, deux évaluations post-commercialisation multicentriques parrainées par ReCor Medical Inc. (les études REALIZE et ACHIEVE) ont été lancées en 2012 et 2013, respectivement. Une étude monocentrique parrainée par un chercheur, RADIOSOUND-HTN, comparant la dénervation rénale par radiofréquence et par ultrasons utilisant le système Paradise a été menée en Allemagne entre 2015 et 2018. En 2016, l'étude RADIANCE HTN, une étude randomisée, en double aveugle, à deux cohortes évaluant l'efficacité du système Paradise chez les patients hypertendus primaires lavés des médicaments antihypertenseurs (cohorte SOLO)4 et les patients hypertendus résistants (cohorte TRIO), A été initié. L'étude pivot RADIANCE-II, une étude randomisée, en double aveugle et à une seule cohorte chez des patients hypertendus primaires lavés des médicaments antihypertenseurs a été lancée en 2018.

L'ERSHAM (Effet de la Dénervation Rénale sur la Gestion du Stress, de l'Hypertension et de l'Anxiété) est un essai contrôlé randomisé, interventionnel, ouvert, monocentrique qui sera mené à l'Unité d'Hypertension "ESH Excellence Center", 1er Service de Cardiologie du École de médecine de l'Université nationale et kapodistrienne d'Athènes à l'hôpital général d'Athènes "Hippokration", qui est le centre de référence pour l'hypertension non contrôlée et pour la dénervation rénale sympathique (RDN) dans notre région. Soixante (60) patients consécutifs âgés de 30 à 70 ans présentant une hypertension artérielle non contrôlée soit sous traitement antihypertenseur avec 1 médicament (au moins 50 % de la dose maximale recommandée par le fabricant d'un IEC/ARA ou d'un ICC) soit naïfs de traitement antihypertenseur et d'HADS (Échelle d'anxiété et de dépression hospitalière) un sous-score d'anxiété ≥ 8 sera inscrit. Les patients seront randomisés selon un rapport 1 : 1 entre le RDN à ultrasons endovasculaires (système de dénervation rénale Paradise, ReCor, CA, États-Unis) (RDN) (n = 30) ou le groupe témoin (n = 30). Les données cliniques de base, les facteurs de risque cardiovasculaire, les antécédents médicaux ainsi que les médicaments seront enregistrés dans chaque groupe. Après la randomisation, les patients qui seront randomisés dans le groupe RDN subiront une angiographie par tomodensitométrie (CTA) ou une angiographie par résonance magnétique (ARM) des artères rénales afin d'évaluer si l'anatomie des artères rénales est adaptée au RDN en utilisant le Paradise système. Les images du CTA/MRA seront téléchargées sur le portail Web BIOCLINICA afin d'optimiser l'utilisation de l'appareil (cathéter RDN) et la localisation des ablations. Les patients ne changeront pas leurs médicaments antihypertenseurs pendant les 3 mois de suivi. Après cela, leur gestion sera évaluée sur la base des directives ESC/ESH 2018 en vigueur.

Les événements indésirables possibles liés au RDN seront enregistrés au cours de la période de suivi. La pression artérielle (TA) sera mesurée par des mesures de la TA au bureau ainsi que par la MAPA. L'anxiété et la dépression seront évaluées par l'échelle d'auto-évaluation de l'anxiété et de la dépression hospitalière (HADS). La gestion du stress sera évaluée via l'échelle de stress perçu-14 (PSS-14), une échelle de 14 éléments qui évalue la perception des expériences stressantes en demandant au répondant d'évaluer la fréquence de ses sentiments et pensées liés aux événements et situations qui s'est produit au cours du mois précédent. Pour évaluer la qualité de vie (QoL), le questionnaire sur l'état de santé (SF-12) sera utilisé. Tous les scores psychométriques ci-dessus sont également validés dans une population grecque. L'échelle d'évaluation du réajustement social sera utilisée afin d'évaluer la probabilité de développer un trouble lié au stress au cours de la période de suivi. Enfin, un questionnaire sur le stress personnel dû à l'hypertension artérielle sera appliqué au départ et à la fin de la période de suivi.

Les patients seront suivis pendant 6 mois après la randomisation. Un total de trois (3) visites de suivi pour chaque patient sera programmée pendant la période de suivi de 6 mois de l'étude [1er mois (examen des événements indésirables)], 3ème et 6ème mois après la randomisation]. En cas d'échec à atteindre la TA de cabinet <140/90mmHg aux 3ème et 6ème mois, le traitement antihypertenseur sera réévalué selon les directives ESH/ESC en vigueur.

Tous les patients donneront leur consentement éclairé écrit et l'étude sera organisée selon des considérations éthiques, comme décrit dans la Déclaration d'Helsinki pour les études médicales humaines, et le protocole sera approuvé par le comité d'éthique médicale institutionnel.

Variabilité de la pression artérielle, variabilité de la fréquence cardiaque et dénervation rénale

La BPV (Blood Pressure Variability) et la HRV (Heart Rate Variability) sont connues pour refléter les caractéristiques de la régulation cardiovasculaire neurale autonome, en particulier la modulation cardiaque sympathique et parasympathique et l'équilibre dit sympatho-vagal. Les valeurs de PA (pression artérielle) changent de manière significative au fil du temps en raison de l'interaction entre les facteurs environnementaux et comportementaux extrinsèques et les mécanismes de régulation cardiovasculaire intrinsèques. La variabilité de la pression artérielle (BPV) est un terme décrivant le comportement dynamique de la pression artérielle au fil du temps, y compris les pics et les creux de la pression artérielle. D'autre part, il est bien connu qu'une augmentation soutenue du VBP peut également refléter des altérations des mécanismes de régulation cardiovasculaire, souvent associés à des états pathologiques, qui sont connus pour être associés à des effets hémodynamiques, métaboliques, cardiovasculaires et rénaux défavorables, et à être responsable de complications cardiovasculaires.

La modulation cardiovasculaire autonome (ACVM) est modifiée par la dénervation rénale. La méthode de référence pour détecter les changements dans l'ACVM est une batterie de tests autonomes qui étudient l'intégrité de la fonction autonome en suscitant des réponses cardiaques ou vasculaires. Ces tests nécessitent la participation active du sujet et ne sont pas faciles à standardiser. Cependant, les indices de variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) peuvent être facilement obtenus dans des conditions contrôlées sans la participation active des patients. Étant donné que différentes mesures de VRC reflètent le fonctionnement du système nerveux autonome, il existe un intérêt croissant pour l'utilisation des indices VRC pour quantifier les changements d'ACVM induits par RDN.

Malgré le fait que les études RDN disposent de différents types de mesure de la TA (y compris la surveillance ambulatoire de la TA, MAPA et la surveillance de la TA à domicile, HBPM) à la fois au départ et à différents moments après la procédure, on ne sait toujours pas si les personnes avec une augmentation de la BPV au départ (après prise en compte de leurs niveaux moyens de BP) ou/et avec une augmentation de la VRC au départ (après prise en compte de leurs niveaux moyens de FC) sont ceux qui répondent le mieux au RDN, en termes de réduction de la TA et de réduction de la BPV/HRV.

Apnée obstructive du sommeil et dénervation rénale

Les patients souffrant d'apnée obstructive du sommeil (AOS) présentent des niveaux élevés de stress psychologique, d'anxiété et de symptômes dépressifs. L'AOS est une comorbidité fréquente chez les patients souffrant d'hypertension artérielle (HTN), en particulier chez les patients atteints d'HTN9 résistante. L'AOS est liée à l'activation du système nerveux sympathique, et les patients atteints d'AOS ont fréquemment une pression artérielle (TA) élevée, une variabilité accrue de la TA et des poussées de TA nocturnes. Des preuves récentes associent le tonus sympathique à la sévérité de l'hypertension et du SAOS.

La dénervation sympathique rénale (RDN), en diminuant le tonus sympathique, a le potentiel de diminuer la sévérité de l'OSA. Plus important encore, les patients OSA semblaient être plus sensibles au RDN. Dans une analyse posthoc de l'essai SIMPLICITY-HTN 3, les patients RDN avaient une TA systolique à 6 mois plus faible que les patients témoins fictifs (-17,0 ± 22,4 contre -6,3 ± 26,1 mmHg, P = 0,01), mais pas chez les patients sans SAOS (- 14,7±24,5 contre -13,4±26,4 mmHg, P = 0,64), P = 0,07 pour l'interaction entre le bras de traitement et le statut OSA.

D'autre part, RDN semble améliorer la sévérité de l'AOS et a montré, pour la première fois, que la dénervation sympathique rénale par cathéter abaisse la PA chez les patients hypertendus résistants atteints d'AOS. Ils ont émis l'hypothèse qu'une réduction de la rétention de sodium et d'eau pourrait entraîner moins d'œdème des voies respiratoires supérieures, avec une diminution de la résistance des voies respiratoires supérieures et une atténuation de l'effondrement des voies respiratoires. Alternativement, ils ont envisagé la possibilité que la chute de la TA puisse elle-même contribuer à l'atténuation de l'apnée du sommeil. Cela peut être médié par la désactivation du baroréflexe induisant des changements dans la modulation chimioréflexe du contrôle respiratoire ou par les effets directs d'une TA plus basse sur le ventilateur central ou les mécanismes de contrôle des voies respiratoires.

Cependant, les preuves des effets positifs du RDN chez les patients atteints d'AOS sont limitées et reposent principalement sur de petites études observationnelles qui ont évalué cette hypothèse. De plus, les mécanismes précis sous-jacents à l'association entre le RDN et l'amélioration de la gravité de l'OSA ne sont pas clairs, bien que ces mécanismes potentiels soulèvent certainement des soupçons d'association.

En plus du protocole ERSHAM, tous les patients inscrits subiront des mesures ABPM 24h, holter ECG 24h et des mesures non invasives de la pression artérielle / fréquence cardiaque avec le système FINAPRES en obtenant des enregistrements pendant une période de 15 minutes de repos en décubitus dorsal (SUP) suivi de 10 minutes de position debout , au départ et à trois mois après RDN. Parallèlement à cela, les enquêteurs obtiendront des indices supplémentaires de HRV via des enregistrements ECG holter de 24h et des index de BPV via des enregistrements MAPA de 24h obtenus avant et trois mois après la procédure, afin de déterminer si ceux dont le BPV / HRV a été modifié au départ indiquant un l'équilibre sympatho-vagal accru sont ceux qui répondent le mieux en termes de réduction de la TA et de normalisation du sympathovagal sur le BPV et du HRV au RDN. Tous les patients se verront proposer un dispositif de surveillance de la TA sans brassard (Aktiia) pour obtenir une surveillance hebdomadaire de la TA au départ et à 3 mois après RDN". Le BPV au jour le jour sera évalué.

De plus, tous les patients inscrits subiront une polysomnographie de nuit complète à l'aide de l'appareil SOMNOscreenTM pendant la polygraphie à domicile sans surveillance au départ et 3 mois après la randomisation. L'appareil surveille en permanence a) le débit d'air avec la canule nasale ou la pression du masque CPAP ; b) Effort thoracique/abdominal à l'aide de deux jauges de contrainte ; c) Ronflement par canule nasale ; d) saturation en oxygène ; e) pouls (oxymétrie de pouls) ; f) Position du corps, via un capteur dans le décodeur.