去肾神经支配对压力、高血压和焦虑管理的影响 (ERSHAM)

背景

不受控制的高血压 (HTN) 是由多因素引起的，并且仍然是一个主要的公共卫生问题。 交感神经去肾神经支配术 (RDN) 已被提议作为一种有前途的微创方法，有助于改善 HTN 控制。 最近的多中心随机研究（SPYRAL HTN-OFF MED、SPYRAL HTN-ON MED、RADIANCE-HTN SOLO）的数据提供了可靠的数据，表明 RDN 可以在使用和不使用抗高血压药的高血压患者中实现具有临床意义的动态和办公室血压 (BP) 降低通过使用不同的技术（射频能量或超声波能量消融肾纤维）进行药物治疗。 除了 BP 控制之外，RDN 还证明了多效性效应，其发生部分独立于各种临床环境中观察到的 BP 降低（减少心律失常的“负担”，减少左心室肥大，增加主动脉顺应性，改善睡眠呼吸暂停和代谢状况），同时最近的数据显示对心理障碍有积极影响。

众所周知，自主神经系统 (ANS) 在 HTN 和心理障碍中起着主导作用。 特别是，自主神经系统功能障碍被认为是高血压、抑郁和焦虑之间的病理生理联系。 通过诸如肾素分泌等机制的交感神经刺激与血压升高有关，而压力性生活事件与抑郁和焦虑有关，这些抑郁和焦虑会导致或引发 HTN。 因此，人们认为交感神经激活的限制可能对 HTN 的控制和心理合并症的管理产生显着影响，从而提高生活质量 (QoL)。

尽管交感神经紧张、高血压和心理障碍共存已在文献中得到证实，但关于交感神经 RDN 对高血压患者压力管理、焦虑症和抑郁症影响的数据相当有限，并且是基于主要是病例系列研究和非随机研究。 事实上，现有数据来自一项研究，该研究表明 RDN 可以减少焦虑症和抑郁症，同时改善难治性高血压患者的生活质量。 然而，该研究存在一些局限性：患者患有难以控制的高血压（顽固性或难治性高血压），并且大多数患者接受了可以影响患者情绪的抗高血压药物，例如β受体阻滞剂。

创新

研究者在未控制的高血压患者中设计了一项随机对照试验[肾去神经支配对压力、高血压和焦虑管理的影响（ERSHAM 研究）]，旨在评估 RDN 对高血压患者 HTN、压力管理和焦虑症的影响不受控制的 I 期 HTN，未治疗或仅用一种抗高血压药物 [血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)/血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB) 或钙通道阻滞剂 (CCB)] 治疗。 为此，研究人员纳入了基线 HADS 评分异常的患者，同时排除了正在接受特定抗高血压药物治疗的患者，这些药物可能会影响与生活质量相关的方面，例如利尿剂和 β 受体阻滞剂。

目的

本研究的目的是检验肾交感神经去神经支配对降低血压、压力管理和焦虑症具有短期（3 个月）和长期（6 个月）积极影响并与改善未控制的动脉高血压成年患者的生活质量。

设计

单中心、前瞻性、介入性、1:1 随机对照试验

医疗设备

该临床研究将使用美国加利福尼亚州 Recor 的 Paradise 肾去神经系统。 Paradise 系统的临床安全性和有效性的第一个人体证据最初是在首次人体肾神经去神经超声经导管发射 (REDUCE) 试验中进行评估的，这是一项于 2011 年启动并在 Vergelegen Medi- 进行的单中心可行性研究诊所，南非。 随后，分别于 2012 年和 2013 年启动了由 ReCor Medical Inc. 赞助的两项多中心上市后评估（REALIZE 和 ACHIEVE 研究）。 2015 年至 2018 年在德国进行了一项由研究者发起的单中心研究 RADIOSOUND-HTN，该研究比较了利用 Paradise 系统进行的基于射频和超声的肾去神经支配术。 2016 年，RADIANCE HTN 研究是一项随机、双盲、双队列研究，评估 Paradise System 在抗高血压药物治疗后的原发性高血压患者（SOLO 队列）4 和顽固性高血压患者（TRIO 队列）中的疗效，被发起。 RADIANCE-II 关键研究于 2018 年启动，该研究是一项针对原发性高血压患者的随机、双盲、单队列研究。

ERSHAM（肾去神经支配对压力、高血压和焦虑管理的影响）是一项单中心、介入性、开放标签、随机对照试验，将在高血压科“ESH 卓越中心”、第一心脏病科进行雅典国立和 Kapodistrian 大学医学院位于雅典“Hippokration”总医院，该医院是我们地区不受控制的高血压和肾交感神经去神经支配 (RDN) 的参考中心。 六十 (60) 名年龄在 30-70 岁且患有未控制的动脉高血压的连续患者正在接受一种药物的抗高血压治疗（至少是制造商推荐的 ACEI/ARB 或 CCB 最大剂量的 50%）或未接受过抗高血压治疗和 HADS （医院焦虑抑郁量表）焦虑分项≥8分者入组。 患者将以 1:1 的比例随机分配到血管内超声 RDN（天堂肾去神经系统，ReCor，CA，美国）（RDN）（n = 30）或对照组（n = 30）。 将记录每组的基线临床数据、心血管危险因素、病史以及药物治疗。 随机分组后，将被随机分配到 RDN 组的患者将接受肾动脉计算机断层扫描血管造影 (CTA) 或磁共振血管造影 (MRA)，以使用 Paradise 评估肾动脉的解剖结构是否适合 RDN系统。 CTA/MRA 的图像将上传到 BIOCLINICA 基于网络的门户网站，以优化设备使用（RDN 导管）和消融位置。 患者在 3 个月的随访期间不会改变他们的抗高血压药物。 之后，他们的管理将根据当前的 2018 ESC/ESH 指南进行评估。

在随访期间将记录可能与 RDN 相关的不良事件。 血压 (BP) 将通过办公室 BP 测量值和 ABPM 测量。 焦虑和抑郁将通过自我评估医院焦虑和抑郁量表 (HADS) 进行评估。 压力管理将通过 Perceived Stress Scale-14 (PSS-14) 进行评估，该量表包含 14 个项目，通过要求受访者评估他/她与事件和情况相关的感受和想法的频率来评估对压力体验的感知那发生在上个月。 为了评估生活质量 (QoL)，将使用健康状况问卷 (SF-12)。 所有上述心理测量分数也在希腊人群中得到验证。 将使用社会适应评定量表来评估在随访期间患上与压力有关的疾病的可能性。 最后，将在基线和随访期结束时对高血压引起的个人压力进行问卷调查。

患者将在随机分组后接受为期 6 个月的随访。 在研究的 6 个月随访期间 [第 1 个月（不良事件审查）]、随机化后第 3 个月和第 6 个月，将安排对每位患者进行总共三 (3) 次随访。 如果在第 3 个月和第 6 个月未能达到诊室血压 <140/90mmHg，则将根据现行 ESH/ESC 指南重新评估降压治疗。

所有患者都将提供书面知情同意书，研究将根据伦理考虑进行组织，如赫尔辛基人类医学研究宣言中所述，方案将由机构医学伦理委员会批准。

血压变异性、心率变异性和去肾神经支配

已知 BPV（血压变异性）和 HRV（心率变异性）反映自主神经心血管调节的特征，特别是交感神经和副交感神经心脏调节以及所谓的交感神经-迷走神经平衡。 由于外在环境和行为因素与内在心血管调节机制之间的相互作用，BP（血压）值随时间显着变化。 血压变异性 (BPV) 是描述血压随时间变化的动态行为的术语，包括血压波峰和波谷。 另一方面，众所周知，BPV 的持续增加也可能反映心血管调节机制的改变，这通常与病理状况有关，已知这些病理状况与不利的血液动力学、代谢、心血管和肾脏影响有关，并且负责心血管并发症。

自主心血管调节 (ACVM) 通过肾去神经支配进行修改。 检测 ACVM 变化的黄金标准方法是一系列自主神经测试，通过引发心脏或血管反应来研究自主神经功能的完整性。 这些测试需要受试者的积极参与，不易标准化。 然而，心率变异性 (HRV) 指标可以在受控条件下轻松获得，无需患者主动参与。 由于不同的 HRV 指标反映了自主神经系统的功能，因此人们越来越关注使用 HRV 指标来量化 RDN 引起的 ACVM 的变化。

尽管 RDN 研究在基线和手术后的不同时间都有不同类型的血压测量（包括动态血压监测、ABPM 和家庭血压监测、HBPM），但仍然未知个体是否在基线时 BPV 增加（考虑到他们的平均 BP 水平后）或/和基线时 HRV 增加（考虑到他们的平均 HR 水平后）是那些对 RDN 有更好反应的人，就血压降低和 BPV/HRV 降低而言。

阻塞性睡眠呼吸暂停和去肾神经支配

阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 患者存在高水平的心理压力以及焦虑和抑郁症状。 OSA 是动脉高血压 (HTN) 患者的常见合并症，尤其是耐药 HTN9 患者。 OSA 与交感神经系统激活有关，OSA 患者经常出现血压升高 (BP)、血压变异性增加和夜间血压升高。 最近的证据将交感神经张力与高血压和 OSA 的严重程度联系起来。

通过降低交感神经张力，去肾交感神经支配 (RDN) 有可能降低 OSA 的严重程度。 更重要的是，OSA 患者似乎对 RDN 更敏感。 在 SIMPLICITY-HTN 3 试验的事后分析中，RDN 患者的 6 个月诊室收缩压低于假手术对照组患者（-17.0±22.4 对比 -6.3±26.1 mmHg，P=0.01），但没有 OSA 的患者则不然（- 14.7±24.5 与 -13.4±26.4 mmHg，P=0.64)，对于治疗组和 OSA 状态之间的相互作用，P=0.07。

另一方面，RDN 似乎可以改善 OSA 的严重程度，并首次表明基于导管的肾交感神经去神经支配可降低伴有 OSA 的顽固性高血压患者的血压。 他们推测减少钠和水潴留可能会导致上呼吸道水肿减轻，上呼吸道阻力降低并减轻气道塌陷。 或者，他们考虑了血压下降本身可能有助于减轻睡眠呼吸暂停的可能性。 这可能是由于压力反射失活导致呼吸控制的化学反射调节发生变化，或通过降低血压对中央呼吸机或气道控制机制的直接影响来介导的。

然而，关于 RDN 对 OSA 患者的积极影响的证据是有限的，它主要基于评估这一假设的小型观察性研究。 此外，RDN 与 OSA 严重程度改善之间关联的确切机制尚不清楚，尽管这些潜在机制肯定会引起对关联的怀疑。

除了 ERSHAM 协议外，所有登记的患者都将接受 24 小时动态血压监测、24 小时动态心电图和 FINAPRES 系统的无创血压/心率测量，方法是在 15 分钟的仰卧休息 (SUP) 期间获取记录，然后站立 10 分钟，在基线和 RDN 后三个月。 与此同时，研究人员将通过 24 小时动态心电图记录获得额外的 HRV 指标，并通过在手术前和手术后三个月获得的 24 小时动态血压记录获得 BPV 指标，以调查基线 BPV/HRV 改变的患者是否表明增加的交感迷走神经平衡是那些在血压降低和交感迷走神经对 BPV 和 HRV 对 RDN 的正常化方面更好的反应。 将为所有患者提供无袖带血压监测设备 (Aktiia)，以在基线和 RDN 后 3 个月时每周监测一次血压。 将评估日常 BPV。

此外，所有登记的患者将在基线和随机化后 3 个月的无人值守家庭多导睡眠监测期间使用 SOMNOscreenTM 设备进行整夜多导睡眠监测。 该设备持续监测 a) 鼻插管气流或 CPAP 面罩压力； b) 使用两个应变计的胸部/腹部努力； c) 通过鼻插管打鼾； d) 氧饱和度； e) 脉率（脉搏血氧仪）； f) 身体位置，通过电缆盒中的传感器。