Efeito da Denervação Renal no Controle do Estresse, Hipertensão e Ansiedade (ERSHAM)

Fundo

A hipertensão não controlada (HAS) é de origem multifatorial e continua a representar um importante problema de saúde pública. A denervação renal simpática (RDN) tem sido proposta como um método promissor e minimamente invasivo para contribuir para a melhora do controle da hipertensão. Dados de estudos randomizados multicêntricos recentes (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED, RADIANCE-HTN SOLO) forneceram dados sólidos de que o RDN poderia alcançar uma redução clinicamente significativa da pressão arterial (PA) ambulatorial e de consultório em pacientes hipertensos com e sem anti-hipertensivos medicamentos usando diferentes tecnologias (energia de radiofrequência ou energia de ultrassom para ablação das fibras renais). Além do controle da PA, o RDN demonstrou efeitos pleiotrópicos que ocorrem em parte independentes da redução observada da PA em vários cenários clínicos (diminuindo a "carga" de arritmias, diminuindo a hipertrofia ventricular esquerda, aumentando a complacência aórtica, melhorando a apneia do sono e o perfil metabólico), enquanto dados recentes mostraram um impacto positivo em distúrbios psicológicos.

É bem conhecido que o sistema nervoso autônomo (SNA) desempenha um papel dominante tanto na hipertensão quanto nos distúrbios psicológicos. Em particular, a disfunção do sistema nervoso autônomo é considerada o elo fisiopatológico entre hipertensão, depressão e ansiedade. A estimulação simpática por meio de mecanismos como, por exemplo, a secreção de renina, está associada à elevação da PA, enquanto eventos estressantes da vida estão associados à depressão e à ansiedade, contribuindo ou iniciando a hipertensão. Percebe-se, portanto, que a limitação da ativação simpática pode ter um efeito significativo tanto no controle da hipertensão quanto no manejo das comorbidades psicológicas levando a uma melhora na qualidade de vida (QV).

Embora a coexistência de aumento do tônus ​​simpático, hipertensão e distúrbios psicológicos esteja bem estabelecida na literatura, os dados relativos ao efeito do RDN simpático no controle do estresse, distúrbios de ansiedade e depressão em pacientes com hipertensão são bastante limitados e são baseados principalmente em séries de casos e em estudos não randomizados. Na verdade, os dados disponíveis vêm de um estudo, que mostrou que o RDN reduz os transtornos de ansiedade e depressão, ao mesmo tempo em que melhora a qualidade de vida em pacientes com hipertensão resistente. No entanto, várias limitações acompanharam o estudo: os pacientes apresentavam hipertensão de difícil controle (hipertensão resistente ou refratária) e a maioria dos pacientes recebia medicamentos anti-hipertensivos que podem influenciar o humor dos pacientes, como os b-bloqueadores.

Inovação

Os investigadores desenharam um estudo controlado randomizado [Efeito da Denervação Renal no Controle do Estresse, Hipertensão e Ansiedade (estudo ERSHAM)] em pacientes com hipertensão não controlada, que visa avaliar o efeito do RDN na hipertensão, controle do estresse e transtornos de ansiedade em pacientes com hipertensão estágio I não controlada sem tratamento ou tratamento com apenas um anti-hipertensivo [inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA)/bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA) ou bloqueador dos canais de cálcio (BCC)]. Para tanto, os investigadores incluem pacientes com escore HADS basal anormal, enquanto os investigadores excluem pacientes em tratamento com drogas anti-hipertensivas específicas que podem afetar aspectos relacionados à qualidade de vida, como diuréticos e b-bloqueadores.

Propósito

O objetivo deste estudo é testar a hipótese de que a denervação simpática renal tem um efeito positivo de curto (3 meses) e longo prazo (6 meses) na redução da pressão arterial, controle do estresse e transtornos de ansiedade e está associada a uma melhora na qualidade de vida em pacientes adultos com hipertensão arterial não controlada.

Projeto

Estudo controlado randomizado, de centro único, prospectivo, intervencional, 1:1

Aparelho médico

O sistema de denervação renal Paradise, Recor, CA, EUA, será usado neste estudo clínico. O primeiro em evidências humanas da segurança clínica e eficácia do Sistema Paradise foi inicialmente avaliado no primeiro teste REnal Denervation by Ultrasound transCatheter Emission (REDUCE), um estudo de viabilidade de centro único iniciado em 2011 e conduzido na Vergelegen Medi- Clínica, África do Sul. Posteriormente, duas avaliações pós-comercialização patrocinadas pela ReCor Medical Inc. (os estudos REALIZE e ACHIEVE) foram iniciadas em 2012 e 2013, respectivamente. Um estudo de centro único patrocinado por investigador, RADIOSOUND-HTN, comparando radiofrequência e denervação renal baseada em ultrassom utilizando o sistema Paradise foi conduzido na Alemanha entre 2015 e 2018. Em 2016, o estudo RADIANCE HTN, um estudo randomizado, duplo-cego e de duas coortes avaliando a eficácia do Sistema Paradise em pacientes hipertensos primários sem medicação anti-hipertensiva (SOLO Cohort)4 e pacientes hipertensos resistentes (TRIO Cohort), foi iniciado. O estudo principal RADIANCE-II, um estudo randomizado, duplo-cego e de coorte única em pacientes hipertensos primários lavados de medicamentos anti-hipertensivos foi iniciado em 2018.

O ERSHAM (Effect of Renal Denervation on Stress, Hypertension and Anxiety Management) é um estudo controlado randomizado, intervencional, aberto, de centro único, que será realizado na Unidade de Hipertensão "Centro de Excelência da ESH", 1º Departamento de Cardiologia do Escola de Medicina da Universidade Nacional e Kapodistrian de Atenas no Hospital Geral de Atenas "Hippokration", que é o centro de referência para hipertensão não controlada e para denervação renal simpática (RDN) em nossa região. Sessenta (60) pacientes consecutivos com idades entre 30 e 70 anos com hipertensão arterial não controlada sob tratamento anti-hipertensivo com 1 medicamento (pelo menos 50% da dosagem máxima recomendada pelo fabricante de um IECA/ARA ou BCC) ou virgens de tratamento anti-hipertensivo e HADS (escala hospitalar de ansiedade e depressão) subpontuação de ansiedade ≥ 8 serão incluídos. Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para ultrassom endovascular RDN (sistema de denervação renal Paradise, ReCor, CA, EUA) (RDN) (n= 30) ou para grupo controle (n= 30). Dados clínicos basais, fatores de risco cardiovascular, histórico médico e medicação serão registrados em cada grupo. Após a randomização, os pacientes que serão randomizados para o grupo RDN serão submetidos a uma angiotomografia computadorizada (CTA) ou angiografia por ressonância magnética (ARM) das artérias renais para avaliar se a anatomia das artérias renais é adequada para RDN usando o Paradise sistema. As imagens da CTA/ARM serão carregadas no portal da BIOCLINICA para otimizar o uso do dispositivo (cateter RDN) e a localização das ablações. Os pacientes não mudarão seus medicamentos anti-hipertensivos durante os 3 meses de acompanhamento. Depois disso, sua gestão será avaliada com base nas diretrizes atuais da ESC/ESH 2018.

Possíveis eventos adversos relacionados ao RDN serão registrados durante o período de acompanhamento. A pressão arterial (PA) será medida por medidas de PA no consultório, bem como MAPA. A ansiedade e a depressão serão avaliadas pela escala hospitalar de autoavaliação de ansiedade e depressão (HADS). O gerenciamento do estresse será avaliado por meio da Perceived Stress Scale-14 (PSS-14), uma escala de 14 itens que avalia a percepção de experiências estressantes, solicitando ao respondente que avalie a frequência de seus sentimentos e pensamentos relacionados a eventos e situações ocorrido no mês anterior. Para avaliar a qualidade de vida (QV) será utilizado o questionário de estado de saúde (SF-12). Todas as pontuações psicométricas acima também são validadas em uma população grega. A escala de classificação de reajuste social será usada para avaliar a probabilidade de desenvolver um transtorno relacionado ao estresse durante o período de acompanhamento. Finalmente, um questionário de estresse pessoal devido à hipertensão arterial será aplicado na linha de base e no final do período de acompanhamento.

Os pacientes serão acompanhados por 6 meses após a randomização. Um total de três (3) visitas de acompanhamento para cada paciente será agendado durante o período de acompanhamento de 6 meses do estudo [1º mês (revisão de eventos adversos)], 3º e 6º mês após a randomização]. Se houver falha em atingir a PA de consultório <140/90mmHg no 3º e 6º mês, a terapia anti-hipertensiva será reavaliada de acordo com as diretrizes atuais da ESH/ESC.

Todos os pacientes darão consentimento informado por escrito e o estudo será organizado de acordo com considerações éticas, conforme descrito na Declaração de Helsinki para estudos médicos humanos, e o protocolo será aprovado pelo comitê de ética médica institucional.

Variabilidade da pressão arterial, variabilidade da frequência cardíaca e denervação renal

BPV (Blood Pressure Variability) e HRV (Heart Rate Variability) são conhecidos por refletir as características da regulação cardiovascular neural autonômica, em particular a modulação cardíaca simpática e parassimpática e o chamado equilíbrio simpático-vagal. Os valores da PA (pressão arterial) mudam significativamente ao longo do tempo como resultado da interação entre fatores ambientais e comportamentais extrínsecos e mecanismos reguladores cardiovasculares intrínsecos. Variabilidade da pressão arterial (BPV) é um termo que descreve o comportamento dinâmico da PA ao longo do tempo, incluindo picos e vales da PA. Por outro lado, é amplamente conhecido que o aumento sustentado da VBP também pode refletir alterações nos mecanismos regulatórios cardiovasculares, muitas vezes associados a quadros patológicos, sabidamente associados a efeitos hemodinâmicos, metabólicos, cardiovasculares e renais desfavoráveis, e a ser responsável por complicações cardiovasculares.

A modulação autonômica cardiovascular (ACVM) é modificada pela denervação renal. O método padrão-ouro para detectar alterações na MAVC é uma bateria de testes autonômicos que investigam a integridade da função autonômica por meio da indução de respostas cardíacas ou vasculares. Esses testes requerem a participação ativa do sujeito e não são fáceis de serem padronizados. Entretanto, índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC) podem ser facilmente obtidos em condições controladas sem a participação ativa do paciente. Uma vez que diferentes medidas de VFC refletem o funcionamento do sistema nervoso autônomo, há um interesse crescente em usar índices de VFC para quantificar as mudanças em ACVM induzidas por RDN.

Apesar do fato de que os estudos RDN têm diferentes tipos de medição de PA disponíveis (incluindo monitoramento ambulatorial da PA, MAPA e monitoramento doméstico da PA, HBPM) tanto no início quanto em momentos diferentes após o procedimento, ainda não se sabe se os indivíduos com aumento do BPV no início (após contabilizar seus níveis médios de PA) ou/e com aumento da VFC no início do estudo (após contabilizar seus níveis médios de FC) são os que melhor respondem ao RDN, em termos de redução da PA e redução de BPV/VFC.

Apneia Obstrutiva do Sono e Denervação Renal

Pacientes com apneia obstrutiva do sono (AOS) apresentam altos níveis de estresse psicológico e sintomas de ansiedade e depressão. AOS é uma comorbidade comum em pacientes com hipertensão arterial (HAS), especialmente em pacientes com hipertensão resistente9. A AOS está ligada à ativação do sistema nervoso simpático e os pacientes com AOS freqüentemente apresentam pressão arterial (PA) elevada, aumento da variabilidade da PA e aumentos noturnos da PA. Evidências recentes associam o tônus ​​simpático à gravidade da hipertensão e da AOS.

A denervação simpática renal (RDN), ao diminuir o tônus ​​simpático, tem o potencial de diminuir a gravidade da AOS. Mais importante, os pacientes com AOS pareciam ser mais responsivos ao RDN. Em uma análise posthoc do estudo SIMPLICITY-HTN 3, os pacientes com RDN apresentaram pressão sistólica de consultório de 6 meses mais baixa do que os pacientes de controle simulado (-17,0±22,4 vs. -6,3±26,1 mmHg, P=0,01), mas não em pacientes sem AOS (- 14,7±24,5 vs. -13,4±26,4 mmHg, P=0,64), P=0,07 para a interação entre o braço de tratamento e o estado de AOS.

Por outro lado, RDN parece melhorar a gravidade da AOS e mostrou, pela primeira vez, que a denervação simpática renal por cateter reduz a PA em pacientes hipertensos resistentes com AOS. Eles especularam que a redução da retenção de sódio e água pode resultar em menos edema das vias aéreas superiores, com diminuição da resistência das vias aéreas superiores e mitigação do colapso das vias aéreas. Alternativamente, eles consideraram a possibilidade de que a própria queda da PA pudesse contribuir para a atenuação da apneia do sono. Isso pode ser mediado pela desativação do barorreflexo induzindo alterações na modulação do quimiorreflexo do controle da respiração ou por efeitos diretos da PA mais baixa no ventilador central ou nos mecanismos de controle das vias aéreas.

No entanto, as evidências dos efeitos positivos do RDN em pacientes com AOS são limitadas e baseiam-se principalmente em pequenos estudos observacionais que avaliaram essa hipótese. Além disso, os mecanismos precisos subjacentes à associação entre RDN e melhora na gravidade da AOS não são claros, embora esses mecanismos potenciais certamente levantem suspeitas de associação.

Além do protocolo ERSHAM, todos os pacientes inscritos serão submetidos a MAPA de 24 horas, holter ECG de 24 horas e medidas não invasivas de PA/FC com o sistema FINAPRES, obtendo registros durante um período de 15 minutos de repouso supino (SUP) seguido de 10 minutos em pé , no início do estudo e três meses após RDN. Paralelamente, os investigadores obterão índices adicionais de VFC por meio de registros de ECG holter de 24h e índices de BPV por meio de registros de MAPA de 24h obtidos antes e três meses após o procedimento, a fim de investigar se aqueles com BPV/VFC alterados na linha de base, indicando uma equilíbrio simpático-vagal aumentado são aqueles que respondem melhor em termos de redução da PA e normalização do simpatovagal em BPV e HRV para RDN. Todos os pacientes receberão um dispositivo de monitoramento de PA sem manguito (Aktiia) para obter um monitoramento semanal de PA no início e 3 meses após RDN". O BPV do dia-a-dia será avaliado.

Além disso, todos os pacientes inscritos serão submetidos a uma polissonografia de noite inteira usando o dispositivo SOMNOscreenTM durante a poligrafia domiciliar autônoma no início e 3 meses após a randomização. O dispositivo monitora continuamente a) Fluxo de ar com cânula nasal ou pressão da máscara CPAP; b) Esforço Torácico/Abdominal utilizando dois extensômetros; c) Ronco via cânula nasal; d) Saturação de Oxigênio; e) Frequência de pulso (oximetria de pulso); f) Posição do corpo, através de um sensor na caixa de cabos.